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La hiperplasia prostática benigna (HPB) es una enfermedad prevalente entre los hombres mayores de 50 años, alcanzando hasta un 90% de incidencia en aquellos mayores de 80 años [1].
Su fisiopatología está mediada por un complejo equilibrio entre factores hormonales, genéticos y ambientales que contribuyen al crecimiento no maligno de las células epiteliales y estromales de la próstata [1]. Este crecimiento anómalo genera una obstrucción del tracto urinario inferior, provocando síntomas como vaciamiento incompleto, dificultad para iniciar la micción y aumento de la frecuencia urinaria [1].
Glaser et al. Shared Inherited Genetics of Benign Prostatic Hyperplasia and Prostate Cancer
https://www.mdpi.com/2072-6694/15/12/3110
Los factores hormonales, como los niveles elevados de dihidrotestosterona (DHT) y su efecto sobre los receptores de andrógenos prostáticos, juegan un papel central en la proliferación celular [1]. Sin embargo, los avances en estudios genómicos han evidenciado que entre el 40% y el 70% de los casos de HPB tienen una base genética significativa (tabla 1), destacando la relevancia de variantes específicas en genes asociados al ciclo celular, la inflamación y el metabolismo hormonal [2].
Entre los hallazgos genéticos más relevantes se encuentra el gen INO80B, implicado en la regulación del ciclo celular y cuya alteración se asocia con un aumento de la proliferación celular prostática [2]. Adicionalmente, los genes BTN3A2 y C4A han sido identificados como participantes clave en procesos inmunológicos y metabólicos, mientras que los polimorfismos en el receptor de vitamina D (VDR) han mostrado una relación directa con la susceptibilidad a la HPB, particularmente en poblaciones específicas [3, 5]. Estas variantes genéticas no solo permiten comprender mejor la patogénesis de la enfermedad, sino que también plantean la posibilidad de diseñar estrategias de manejo personalizado.
Tabla 1. Factores genéticos relevantes en la fisiopatología de la HPB (referencias [2, 3, 5])
Figura 1. Correlación fenotípica y genética entre la HPB y el PCa en hombres de ascendencia blanca del UKB. Imagen tomada y traducida de: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9638770/
La Figura 1 resume los hallazgos sobre la relación fenotípica y genética entre la hiperplasia prostática benigna (HPB) y el cáncer de próstata (PCa) en hombres blancos del Biobanco del Reino Unido (UKB). Se observó una correlación significativa entre los diagnósticos de ambas enfermedades, lo que indica una relación bidireccional (p < 0.001). Además, se identificó que los antecedentes poligénicos heredados contribuyen al diagnóstico de cada enfermedad, con una heredabilidad estimada de 0.09 para HPB y 0.16 para PCa. La relación genética entre ambas condiciones también fue significativa (rg = 0.27, p < 0.001), lo que evidencia un trasfondo genético compartido. Asimismo, se detectó una asociación cruzada de SNP previamente establecidos como factores de riesgo para HPB y PCa. Estos hallazgos proporcionan evidencia estadística robusta de que la co-ocurrencia de HPB y PCa no se debe únicamente a un sesgo en la detección, sino que está parcialmente mediada por factores genéticos heredados, lo que subraya la importancia de un enfoque integrado en la investigación y manejo de ambas enfermedades (3,4).
La interacción entre la inflamación crónica y las variantes genéticas desempeña un papel crucial en la progresión de enfermedades prostáticas como la hiperplasia prostática benigna (HPB) y el cáncer de próstata (PCa). Se ha evidenciado que procesos inflamatorios prolongados pueden desencadenar mutaciones genéticas y epigenéticas, contribuyendo a la inestabilidad genómica en células prostáticas (3, 4). Por ejemplo, proteínas inflamatorias como la interleucina-17C (IL-17C) y el receptor alfa de interleucina-10 (IL-10) no solo modulan la respuesta inmune, sino que también influyen directamente en la regulación de genes como INO80B y BTN3A2, promoviendo la proliferación celular y la remodelación tisular característica de la HPB (ver tabla 2) (4). Esta conexión puede visualizarse en la Figura 2, que ilustra cómo la inflamación crónica actúa como un motor clave en la iniciación y progresión de los tumores prostáticos. De manera similar, en pacientes con PCa, se ha observado que genes inflamatorios como TLR e IL-1β presentan polimorfismos que aumentan el riesgo de recurrencia de la enfermedad, lo que refuerza la importancia de comprender la interacción gen-ambiente en el microambiente prostático (3, 4).
Figura 2. Ilustración esquemática de la relación entre la inflamación crónica y las etapas de la tumorigenesis prostática. Imagen traducida de https://www.mdpi.com/2072-6694/15/12/3110
Además, el impacto del microbioma en el microambiente prostático ha comenzado a ganar atención como un factor relevante en la progresión de estas patologías. Investigaciones recientes han identificado la presencia de microorganismos específicos, como bacterias y hongos, en tejidos prostáticos con inflamación crónica, lo que podría potenciar la activación sostenida de vías inflamatorias (4). Este desequilibrio, representado por un microbioma "disbiótico", se asocia con una mayor expresión de genes oncogénicos como PTEN y BRCA2, aumentando la agresividad de los tumores y la resistencia a las terapias convencionales (4). La Figura 2 complementa este análisis al destacar cómo la interacción entre el microbioma y las células del microambiente tumoral puede promover respuestas inmunes deficientes o exacerbar la progresión tumoral. Esto subraya la necesidad de abordar la inflamación crónica y la disbiosis como objetivos terapéuticos complementarios en el manejo de enfermedades prostáticas (3, 4).
Figura 2. Esquema del microbioma prostático y su relación con la respuesta inmune antitumoral y la progresión tumoral. Imagen traducida de https://www.mdpi.com/2072-6694/15/12/3110
Tabla 2. Proteínas inflamatorias relacionadas con variantes genéticas en HPB (referencias [3, 4])
Estos descubrimientos han permitido delinear una conexión más clara entre la fisiopatología de la HPB y las bases moleculares que la sustentan. Los avances en estudios multi-ómicos han consolidado una nueva era en la investigación de esta enfermedad, integrando la genética y los factores externos para mejorar el diagnóstico y tratamiento (3,4).
La identificación de genes clave y sus implicaciones en la hiperplasia prostática benigna (HPB) ha revolucionado la comprensión de esta enfermedad, ofreciendo nuevas perspectivas tanto para su diagnóstico como para su manejo terapéutico. Entre los hallazgos más relevantes, el gen INO80B se posiciona como un regulador esencial del ciclo celular prostático. Este gen, identificado mediante análisis transcriptómicos y de aleatorización mendeliana, actúa controlando la proliferación celular. Su alteración ha demostrado ser un factor determinante en la progresión de la HPB, lo que lo convierte en un objetivo potencial para estrategias terapéuticas que busquen modular el crecimiento prostático [2, 3].
Por otro lado, los genes BTN3A2 y C4A han sido destacados por su papel en procesos inmunológicos y metabólicos. BTN3A2 participa en la regulación de la respuesta inflamatoria, mientras que C4A está implicado en vías metabólicas relacionadas con la inflamación crónica. Ambos genes han mostrado ser modulados por proteínas inflamatorias como IL-10RA y uPA, sugiriendo una interacción compleja entre los factores genéticos y ambientales que exacerban la progresión de la enfermedad [3, 4]. Estos descubrimientos no solo consolidan el papel de la inflamación como mediador clave en la HPB, sino que también resaltan la importancia de abordar la enfermedad desde un enfoque integrador que considere tanto los determinantes genéticos como los ambientales.
Además, los polimorfismos del receptor de vitamina D (VDR), como Taq-1 y Bsm-1, han sido consistentemente asociados con la susceptibilidad a la HPB en poblaciones específicas. La identificación de estas variantes ha permitido delinear estrategias de cribado genético adaptadas a diferentes grupos étnicos, abriendo la posibilidad de intervenciones personalizadas que optimicen el manejo clínico de la enfermedad [5].
La identificación de genes clave y sus implicaciones en la hiperplasia prostática benigna (HPB) ha revolucionado la comprensión de esta enfermedad, ofreciendo nuevas perspectivas tanto para su diagnóstico como para su manejo terapéutico. Entre los hallazgos más relevantes, el gen INO80B se posiciona como un regulador esencial del ciclo celular prostático. Este gen, identificado mediante análisis transcriptómicos y de aleatorización mendeliana, actúa controlando la proliferación celular. Su alteración ha demostrado ser un factor determinante en la progresión de la HPB, lo que lo convierte en un objetivo potencial para estrategias terapéuticas que busquen modular el crecimiento prostático [2, 3].
Por otro lado, los genes BTN3A2 y C4A han sido destacados por su papel en procesos inmunológicos y metabólicos. BTN3A2 participa en la regulación de la respuesta inflamatoria, mientras que C4A está implicado en vías metabólicas relacionadas con la inflamación crónica. Ambos genes han mostrado ser modulados por proteínas inflamatorias como IL-10RA y uPA, sugiriendo una interacción compleja entre los factores genéticos y ambientales que exacerban la progresión de la enfermedad [3, 4]. Estos descubrimientos no solo consolidan el papel de la inflamación como mediador clave en la HPB, sino que también resaltan la importancia de abordar la enfermedad desde un enfoque integrador que considere tanto los determinantes genéticos como los ambientales.
Además, los polimorfismos del receptor de vitamina D (VDR), como Taq-1 y Bsm-1, han sido consistentemente asociados con la susceptibilidad a la HPB en poblaciones específicas. La identificación de estas variantes ha permitido delinear estrategias de cribado genético adaptadas a diferentes grupos étnicos, abriendo la posibilidad de intervenciones personalizadas que optimicen el manejo clínico de la enfermedad [5, 6].
Perspectivas futuras
Aunque se han logrado avances significativos en la identificación de genes y vías involucradas en la HPB, quedan múltiples interrogantes por resolver. Los estudios actuales se están enfocando en integrar análisis multi-ómicos que incluyan datos genómicos, transcriptómicos, epigenéticos y metabolómicos para comprender mejor las interacciones entre estos sistemas [2, 3]. Adicionalmente, se están explorando terapias dirigidas que aprovechen el conocimiento de genes como INO80B y BTN3A2 para modular específicamente los procesos patogénicos en la HPB [3].
Un área prometedora es el desarrollo de biomarcadores genéticos y epigenéticos que permitan identificar a los pacientes en etapas tempranas de la enfermedad, incluso antes de la aparición de síntomas clínicos. Por ejemplo, el uso de variantes genéticas en VDR como herramientas de cribado podría mejorar la precisión diagnóstica y permitir intervenciones más oportunas [5, 6]. Además, los estudios en curso están investigando cómo la modulación de proteínas inflamatorias como IL-17C podría interrumpir la progresión de la enfermedad, abriendo nuevas posibilidades para terapias antiinflamatorias específicas [4].
El enfoque integrador de combinar datos genéticos y ambientales ofrece una vía sólida para desarrollar herramientas diagnósticas personalizadas y tratamientos dirigidos, maximizando los beneficios para los pacientes. Sin embargo, es fundamental validar estos hallazgos en diferentes poblaciones y evaluar su aplicabilidad clínica a gran escala, garantizando que estos avances se traduzcan en beneficios tangibles para los sistemas de salud y los pacientes afectados por HPB [1, 3].
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Referencias
- Hennenberg, M., Hu, S., Tamalunas, A., & Stief, C. G. (2024). Genetic predisposition to benign prostatic hyperplasia: Where do we stand? European Urology Open Science, 70, 154–157.
- Wang, L., Chen, S.-Y., Yang, J.-W., Wang, K.-Y., Li, K.-P., Wan, S., Li, X.-R., & Yang, L. (2025). A cross-tissue transcriptome-wide association study identifies new susceptibility genes for benign prostatic hyperplasia. Scientific Reports, 15(1), 3186. Disponible en: https://www.nature.com/articles/s41598-025-87651-y
- Liu, B., Wang, X., Yang, Z., Yin, Z., Tang, C., He, Y., Ling, Q., Huang, Z., & Feng, S. (2024). A genetic study to identify pathogenic mechanisms and drug targets for benign prostatic hyperplasia: A multi-omics Mendelian randomization study. Scientific Reports, 14(1), 23120. Disponible en: https://www.nature.com/articles/s41598-024-73466-w
- Cao, H., Shi, C., Aihemaiti, Z., Dai, X., Wang, F., & Wang, S. (2024). Association between circulating inflammatory proteins and benign prostatic disease: A Mendelian randomization study. Scientific Reports, 14(1), 23667. Disponible en: https://www.nature.com/articles/s41598-024-74737-2
- Ruan, L. (2024). Association between vitamin D receptor gene polymorphisms and genetic susceptibility to benign prostatic hyperplasia: A systematic review and meta-analysis. Medicine, 103(9), e37361. Disponible en: https://journals.lww.com/md-journal/fulltext/2024/03010/association_between_vitamin_d_receptor_gene.17.aspx
- Lin, L., Li, P., Liu, X., Xie, X., Liu, L., Singh, A. K., & Singh, H. N. (2022). Systematic review and meta-analysis of candidate gene association studies of benign prostate hyperplasia. Systematic Reviews, 11(1), 60. Disponible en: https://systematicreviewsjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13643-022-01914-7
