Hipolipemiantes de Primera, Segunda y Tercera Línea: Guía Completa para el Manejo de la Dislipidemia

El tratamiento de la dislipidemia es una prioridad en la prevención cardiovascular debido a su relación directa con la progresión de la aterosclerosis y el riesgo de eventos cardiovasculares mayores, lo que ha llevado a estrategias terapéuticas cada vez más agresivas en la reducción del colesterol LDL (1).

Se ha establecido que una disminución de 1 mmol/L en los niveles de LDL se asocia con una reducción del 22% en la incidencia de enfermedad coronaria, lo que ha impulsado la optimización de tratamientos farmacológicos en pacientes con alto riesgo cardiovascular (2). La prevalencia global de dislipidemia se estima en un 39% en adultos, y a pesar de la existencia de terapias altamente eficaces, más del 50% de los pacientes tratados no logran alcanzar los niveles objetivos recomendados, lo que refuerza la necesidad de una selección precisa del tratamiento basado en la eficacia, la seguridad y la adherencia a largo plazo (3).

Las estatinas representan el pilar fundamental en el manejo de la hipercolesterolemia debido a su capacidad para inhibir la HMG-CoA reductasa, lo que se traduce en una reducción del colesterol LDL entre el 30% y el 50%, dependiendo de la dosis y la potencia de la molécula utilizada (4). Su impacto clínico ha sido ampliamente validado en ensayos de gran escala donde su uso reduce el riesgo de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular en un 25% a 30%, convirtiéndolas en la primera opción terapéutica en prevención primaria y secundaria (5). Sin embargo, hasta un 10% de los pacientes presentan efectos adversos que comprometen la adherencia, principalmente mialgia, elevación de transaminasas y en casos raros, rabdomiólisis, lo que genera la necesidad de alternativas terapéuticas en aquellos que no toleran el tratamiento o no alcanzan la reducción de LDL deseada con monoterapia (6).

En pacientes con respuesta inadecuada a estatinas o con intolerancia a estas, la combinación con ezetimiba ha demostrado ser una estrategia efectiva al lograr una reducción adicional del colesterol LDL del 15% al 25%, actuando mediante la inhibición de la absorción intestinal de colesterol (7). Este beneficio ha sido evidenciado en estudios clínicos donde la combinación de ezetimiba con estatinas redujo la incidencia de eventos cardiovasculares en un 6.4% en comparación con la monoterapia con estatinas, lo que ha consolidado su uso en pacientes con alto riesgo cardiovascular que requieren un enfoque más intensivo en el control lipídico (8). Su perfil de seguridad es favorable, sin un incremento significativo en los efectos adversos musculares o hepáticos, lo que refuerza su utilidad clínica en la optimización terapéutica cuando las estatinas en monoterapia no son suficientes para alcanzar los objetivos recomendados (9).

El desarrollo de terapias dirigidas a la inhibición de la PCSK9 ha supuesto un avance significativo en el control de la dislipidemia, ya que permite reducciones del colesterol LDL de hasta un 60% cuando se emplean en combinación con estatinas y ezetimiba, logrando alcanzar los niveles objetivo en más del 80% de los pacientes tratados (10). Estos anticuerpos monoclonales evitan la degradación del receptor de LDL en los hepatocitos, lo que incrementa la eliminación de colesterol LDL de la circulación, y han demostrado en ensayos clínicos que su uso reduce la incidencia de eventos cardiovasculares en un 15% a 20% en comparación con el tratamiento estándar (11). Su administración subcutánea cada dos a cuatro semanas ofrece una ventaja en términos de adherencia, aunque su alto costo sigue siendo una barrera para su uso generalizado, reservándose principalmente para pacientes con hipercolesterolemia familiar o con enfermedad cardiovascular establecida en quienes las terapias convencionales no logran un adecuado control lipídico (12).

La introducción de inclisiran ha ampliado las opciones terapéuticas mediante el uso de ARN de interferencia para inhibir la síntesis hepática de PCSK9, lo que permite una reducción sostenida del colesterol LDL con solo dos administraciones anuales (13). Su eficacia ha sido validada en estudios de fase III donde logró disminuciones del 50% en los niveles de LDL, con un perfil de seguridad comparable al de los inhibidores de PCSK9 monoclonales, pero con la ventaja de una menor frecuencia de administración, lo que mejora la adherencia a largo plazo y facilita su integración en estrategias terapéuticas de prevención cardiovascular (14).

El impacto de cada terapia hipolipemiante en la reducción del colesterol LDL, la frecuencia de administración y su costo relativo han sido ampliamente estudiados, evidenciando diferencias significativas entre las opciones disponibles. Los tratamientos de uso diario como las estatinas y ezetimiba ofrecen una reducción moderada del colesterol LDL, mientras que los inhibidores de la PCSK9 y inclisiran logran reducciones más profundas, aunque con costos significativamente más elevados, lo que influye en la selección del tratamiento en la práctica clínica según la disponibilidad y el perfil del paciente, como se observa en la Tabla 1 (1, 5, 9, 12).

Tabla 1. Comparación de Terapias Hipolipemiantes: Reducción de Colesterol LDL, Frecuencia y Costo Relativo

La combinación de terapias ha sido clave en la optimización del tratamiento, permitiendo reducciones de colesterol LDL superiores a las obtenidas con monoterapia. La combinación de estatinas con ezetimiba logra reducciones del 63%, mientras que la combinación de estatinas con inhibidores de PCSK9 alcanza el 75%, y en los casos en que se utiliza inclisiran con PCSK9i la reducción es del 78%. La terapia combinada más potente, con estatinas, ezetimiba y PCSK9i, ha demostrado lograr reducciones de hasta el 85%, como se evidencia en la Gráfica 1, resaltando la superioridad de las estrategias combinadas en la reducción de eventos cardiovasculares en comparación con la monoterapia (9-14).

Gráfica 1.

Gráfica 1ª. Comparativa de terapia dual de y la reducción de LDL resultante

*Las barras muestran la reducción de LDL máxima a dosis máxima.

Estos avances han modificado el paradigma del tratamiento de la dislipidemia, enfocándose en estrategias más personalizadas y efectivas para lograr los objetivos lipídicos con la mejor relación entre eficacia, seguridad y adherencia. La selección del tratamiento ideal debe considerar no solo la reducción esperada del colesterol LDL, sino también factores como el riesgo cardiovascular individual, la tolerabilidad a las terapias disponibles y la accesibilidad a los tratamientos más innovadores, asegurando una intervención óptima para la prevención de la enfermedad aterosclerótica y sus complicaciones asociadas (10-14).

El desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas ha permitido la expansión del arsenal farmacológico para la reducción del colesterol LDL, con la incorporación de tecnologías basadas en el silenciamiento génico, la edición del genoma y la modulación de la expresión de proteínas clave en el metabolismo lipídico (9). Dentro de estos avances, la terapia génica ha cobrado un papel fundamental al proporcionar soluciones a largo plazo para pacientes con dislipidemia severa, hipercolesterolemia familiar y resistencia a los tratamientos convencionales, mediante la intervención directa sobre los mecanismos moleculares que regulan el metabolismo de los lípidos (10).

El uso de ARN de interferencia ha permitido la inhibición selectiva de la síntesis hepática de PCSK9, logrando reducciones sostenidas del colesterol LDL en un rango del 50% al 60% con solo dos administraciones anuales, como se observa con inclisiran, actualmente aprobado para su uso clínico en prevención cardiovascular (11). Esta estrategia ha sido ampliamente validada en estudios clínicos donde se ha demostrado una reducción significativa en la incidencia de eventos ateroscleróticos, con un perfil de seguridad comparable al de los anticuerpos monoclonales dirigidos contra PCSK9, pero con la ventaja de una menor frecuencia de administración, lo que favorece la adherencia a largo plazo (12).

El potencial de la edición genética mediante la tecnología CRISPR ha abierto nuevas posibilidades en el tratamiento de la hipercolesterolemia mediante la modificación del gen APOB, reduciendo la producción de lipoproteínas aterogénicas y logrando reducciones del colesterol LDL superiores al 65%, con efectos sostenidos en el tiempo tras una única intervención (13). Esta tecnología, aún en fases experimentales, se perfila como una alternativa para el tratamiento definitivo de la hipercolesterolemia familiar y otras dislipidemias de origen genético, eliminando la necesidad de terapias farmacológicas continuas y reduciendo el riesgo cardiovascular a largo plazo (14).

Los oligonucleótidos antisentido han sido otra estrategia prometedora en el control de la dislipidemia, actuando a nivel postranscripcional para modular la expresión de genes como ANGPTL3, involucrado en la regulación del metabolismo de las lipoproteínas, lo que ha permitido reducciones del colesterol LDL en un rango del 55% al 65% en ensayos clínicos recientes (10). Su mecanismo de acción complementa el de las terapias existentes, ofreciendo un enfoque alternativo para pacientes con respuestas subóptimas a los tratamientos convencionales o con formas severas de dislipidemia que requieren estrategias terapéuticas intensificadas (11).

El uso de vectores virales como el adenoasociado (AAV) ha permitido la introducción de genes terapéuticos dirigidos a la regulación de la actividad de la lipoproteína lipasa (LPL), logrando reducciones del colesterol LDL en un rango del 40% al 50% en modelos preclínicos, con una aplicación potencial en el tratamiento de dislipidemias severas y resistencia a terapias farmacológicas (9). Esta estrategia se encuentra en etapas iniciales de desarrollo, pero sus implicaciones terapéuticas podrían transformar el manejo de la dislipidemia al ofrecer soluciones de modificación genética con efectos de larga duración y potencialmente curativos en poblaciones seleccionadas (12).

El impacto de estas estrategias terapéuticas en la reducción del colesterol LDL ha sido ampliamente estudiado y, como se observa en la Tabla 2, cada tecnología presenta diferencias en cuanto a su mecanismo de acción, eficacia y estado de desarrollo, con siRNA y CRISPR emergiendo como las opciones más avanzadas y con mayor potencial clínico (9-14). En términos de reducción del colesterol LDL, la comparación entre estas opciones se ilustra en la Gráfica 2, donde se observa que la edición genética mediante CRISPR-APOB y los oligonucleótidos antisentido dirigidos contra ANGPTL3 logran reducciones superiores al 60%, mientras que inclisiran y los vectores virales muestran una eficacia moderada pero con ventajas en términos de seguridad y viabilidad terapéutica a largo plazo (9-14).

 Tabla 2: Avances en Terapia Génica y Nuevos Hipolipemiantes para la Dislipidemia (9-14, 16)

Gráfica 2.

Estos avances han cambiado el paradigma del tratamiento de la dislipidemia, ofreciendo alternativas que van más allá del control farmacológico tradicional y que se encaminan hacia intervenciones con impacto a nivel molecular, con el potencial de modificar el curso de la enfermedad aterosclerótica en sus etapas más tempranas. A medida que estas tecnologías continúan evolucionando, la personalización del tratamiento de la dislipidemia se verá fortalecida con opciones que no solo reduzcan el colesterol LDL de manera efectiva, sino que también optimicen la adherencia y minimicen la carga terapéutica en pacientes con alto riesgo cardiovascular (10-14).

El futuro del tratamiento de la dislipidemia se enfoca en la convergencia de terapias farmacológicas, biotecnológicas y genéticas para alcanzar reducciones del colesterol LDL de manera más efectiva y sostenida. La selección de la terapia ideal dependerá de factores como el riesgo cardiovascular individual, la accesibilidad a estas nuevas tecnologías y la evidencia clínica que respalde su seguridad y eficacia a largo plazo. Con la incorporación progresiva de estas estrategias en la práctica clínica, el manejo de la dislipidemia se transformará en una disciplina cada vez más personalizada, con un enfoque integral hacia la prevención y el control de las enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas (11-14).

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Referencias 

1.    Zhang, L., Li, B., Chen, W., Li, W., Yang, H., & Pan, D. (2025). Effects of Inclisiran, Alirocumab, Evolocumab, and Evinacumab on Lipids: A Network Meta-Analysis. Rev Cardiovasc Med., 25(2), 48. Disponible en https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40026525/
2.    Li, X., Li, Z. F., & Wu, N. Q. (2025). Remnant Cholesterol and Residual Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Disease. Rev Cardiovasc Med., 25(9), 85. Disponible en https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40026498/
3.    Fujino, M., Di Giovanni, G., & Nicholls, S. J. (2025). New Approaches to Lipoproteins for the Prevention of Cardiovascular Events. J Atheroscler Thromb., 32(3), 45-62. Disponible en https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39756980/
4.    Sciahbasi, A., Russo, P., Zuccanti, M., Chiorazzo, L., Castelli, F. M., & Granatelli, A. (2024). Management of Hypercholesterolemia in Patients with Coronary Artery Disease: A Glimpse into the Future. J Clin Med., 13(23), 7420. Disponible en https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39685877/
5.    Li, S., Liu, H. H., & Li, J. J. (2025). Moderate-Intensity Statin Plus Ezetimibe: Time to Rethink it as an Optimal Initial Lipid-Lowering Strategy. Drugs, 85(1), 113-126. Disponible en https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39542994/
6.    Banach, M., Reiner, Ž., Surma, S., et al. (2024). 2024 Recommendations on the Optimal Use of Lipid-Lowering Therapy in Established Atherosclerotic Cardiovascular Disease. Drugs, 84(12), 105-119. Disponible en https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39497020/
7.    Andersen, M. A., Helms Andreasen, A., Bang, L. E., Jimenez-Solem, E., & Petersen, T. S. (2024). A register-based cohort study on the effectiveness and Safety of anti-PCSK9 treatment in persons with hyperlipidemia. Commun Med (Lond)., 4, 611. Disponible en https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39375518/
8.    Won, H., Bae, J. H., Lim, H., Kang, M., Kim, M., & Lee, S. H. (2024). 2024 KSoLA consensus on secondary dyslipidemia. Korean J Intern Med., 39(2), 156. Disponible en https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39355405/
9.    Hu, Y., Chen, J. M., Zuo, H., et al. (2024). Significant but partial lipoprotein lipase functional loss caused by a novel occurrence of rare LPL biallelic variants. Lipids Health Dis., 23(1), 86. Disponible en https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38561841/ 
10.    Agnello F, Ingala S, Laterra G, Scalia L, Barbanti M. Novel and Emerging LDL-C Lowering Strategies: A New Era of Dyslipidemia Management. Journal of Clinical Medicine. 2024; 13(5):1251. Disponible en https://www.mdpi.com/2077-0383/13/5/1251 
11.    Michaeli DT, Michaeli JC, Albers S, Boch T, Michaeli T. Established and Emerging Lipid-Lowering Drugs for Primary and Secondary Cardiovascular Prevention. Am J Cardiovasc Drugs. 2023 Sep;23(5):477-495. Disponible en https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37486464/