Entérese aquí de cómo el Parkinson y la dopamina se relacionan y cuáles los principales componentes en el tratamiento de la enfermedad.
El Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa en la cual se presenta una característica combinación de cuatro alteraciones: bradicinesia, rigidez, temblor y dificultad de control muscular. La presencia de cuerpos de Lewy en las neuronas es un signo distintivo de esta enfermedad, que se asocia a una disminución de neuronas dopaminérgicas en la parte compacta de la sustancia negra.1 En consecuencia, el paciente pierde la capacidad de controlar los movimientos habitualmente automáticos debido a una alteración en los niveles de dopamina en el cuerpo estriado dorsolateral.2
La neurodegeneración que ocasiona esta enfermedad afecta a varios sistemas neuromoduladores con los que la dopamina interactúa, como el sistema noradrenérgico, colinérgico y serotoninérgico. Las neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral (ATV) son las menos afectadas. Así pues, las afecciones neurodegenerativas presentes en la enfermedad de Parkinson no son uniformes, sino que algunas áreas cerebrales se ven más afectadas que otras.1
El tratamiento para el Parkinson incluye la terapia de regulación de dopamina, que, sobre todo al inicio, controla los signos y síntomas motores característicos de la enfermedad. Se ha encontrado que la dopamina modula las funciones de varias áreas cortico-subcorticales del cerebro, incluyendo el cuerpo estriado.
La dopamina es conocida como la hormona del placer y puede causar una intensa sensación de recompensa, que motiva a repetir ciertas acciones. Esta hormona interviene en funciones como el aprendizaje y la atención, el estado de ánimo, el sueño, el procesamiento del dolor, la motricidad, entre otros.3
El estudio de los síntomas de la enfermedad de Parkinson ha ayudado a vislumbrar algunas de las funciones más importantes de los niveles de dopamina en la regulación de los movimientos. Esto se ha podido lograr a partir de la investigación de dos de los síntomas más característicos de esta enfermedad: la bradicinesia y la discinesia.1
La bradicinesia es el síntoma del Parkinson que más se correlaciona con las funciones de la dopamina y se refiere a una alteración que genera lentitud en los movimientos del paciente. La red cortico-subcortical, que incluye la corteza motora primaria (M1), el área motora suplementaria (AMS) y el putamen, está estrechamente relacionada con las modulaciones de los movimientos. La respuesta favorable al tratamiento con dopamina para esta afección y los estudios realizados al respecto han sugerido que el éxito de estas funciones motoras depende, altamente, de cómo los niveles de dopamina regulen la conexión entre dichas áreas.1
A diferencia de la bradicinesia, la discinesia consiste en la aparición de movimientos descontrolados en el paciente; sin embargo, este síntoma se genera a partir de una alteración en las mismas áreas que en la bradicinesia: la M1, el AMS y el putamen. Adicional a estas, se ven involucradas también el área motora presuplementaria (pre-AMS) y el giro frontal inferior (GFI).
La discinesia es el efecto secundario más común del tratamiento con levodopa en las personas con Parkinson, sucediendo en un ~40 % de los pacientes luego de 4-6 años del inicio de la enfermedad. En términos fisiopatológicos, el hecho de que la discinesia sea un efecto secundario del tratamiento con levodopa sucede por una falla progresiva de absorción y reciclaje de la dopamina estriatal en las células, conllevando a niveles fluctuantes de dopamina.1
Incluso en estado de reposo, se encontró que, tras administrar levodopa, los cambios en la conexión entre el pre-AMS, el AMS y el putamen tenían una relación estrecha con la gravedad de los síntomas de la discinesia. Estos cambios en la conectividad entre áreas neuronales también representan una herramienta de predicción de si el paciente padecerá o no la afección.1
Los estudios vinculan dos redes cortico-subcorticales a los movimientos involuntarios de la discinesia: una red prefrontal compuesta por el giro frontal inferior derecho y el pre-AMS y otra red motora caudal, que incluye la M1 y el AMS. La dopamina modula las vías de conexión entre la M1 y el AMS con los ganglios basales, y de esta hormona depende, en gran medida, la correcta ejecución de las actividades motoras.1
Mientras la bradicinesia está relacionada con un déficit de dopamina, la discinesia se ocasiona por un exceso de los niveles de esta hormona. Comúnmente, la bradicinesia aparece cuando la levodopa alcanza su pico máximo y desaparece cuando los niveles de levodopa disminuyen. Esto genera que los síntomas de la enfermedad de Parkinson, con frecuencia, fluctúen entre la bradicinesia y la discinesia.1
Del comportamiento de la bradicinesia y la discinesia ante la dopamina, se puede concluir que los niveles de dopamina tienen una estrecha relación con las actividades motoras y las redes neuronales entre estructuras como la M1, el AMS, el pre-AMS, el putamen y el GFI.1
La gravedad de la neurodegeneración ocurrida durante la enfermedad dependerá de si la afectación se está generando en la vía nigroestriada dorsal o ventral, pues en ambas se causan distintas magnitudes de reducción de la dopamina. Debido a esto, en algunos pacientes, la terapia con dopamina significará una mejoría en sus síntomas, mientras que para otros resultará en un deterioro a causa de los niveles no óptimos de dopamina que se suministraron.1
La interacción de los niveles de dopamina que se generen también depende de variantes individuales del gen catecol O-metiltransferasa (COMT) que afecta los niveles de dopamina de la zona cerebral prefrontal. Por todo esto, no hay una dosis optima de dopamina para el mejoramiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson, pues esto dependerá de la zona en la que se produzca la inestabilidad de la hormona. Así pues, los niveles de dopamina que se necesitarán para que el paciente pueda ejercer de manera óptima tareas motoras y cognitivas varían en cada individuo.1
La homocisteína (HC) es un aminoácido azufrado que se produce en el ciclo esencial de la metionina. Los niveles elevados de HC provocan la muerte de células dopamigernicas, debido a sus efectos neurotóxicos. Esto ocasiona consecuencias negativas en pacientes con enfermedades neurodegenerativas, entre ellos, pacientes con Parkinson. Por ello, resulta primordial regular los niveles de HC para disminuir el riesgo de padecimiento o progreso de la enfermedad de Parkinson.4
Las vitaminas B6 y B12 cumplen un papel fundamental en la regulación de la HC, al disminuir los niveles plasmáticos de dicho aminoácido. Por un lado, la vitamina B6 regula los niveles de HC y, además, modera el nivel oxidativo, que también representa un papel central en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson.
Por otro lado, la vitamina B12 es usada para la conversión de metilmalonil-CoA en succinil-CoA y para la producción de ácido tetrahidrofólico y metionina, que son compuestos fundamentales en las reacciones de metilación en el sistema nervioso. Esta vitamina ha demostrado tener una función primordial en el correcto funcionamiento del sistema nervioso central.5
Otro escenario de relevancia de la vitamina B12 se da durante el tratamiento con levodopa, donde se reducen los niveles de esta vitamina y se aumentan los niveles de HC, lo cual hace necesario que se tomen medidas para la regulación de esta vitamina. Sin embargo, no hay suficientes estudios que comprueben su correlación con la enfermedad de Parkinson más allá de las alteraciones que se generan durante el tratamiento con levodopa.4
En primer lugar, se debe tener en cuenta que no existe un tratamiento estándar para el Parkinson, pues esto dependerá de los síntomas que presente cada paciente en relación con: sus capacidades motoras, sensoriales, mentales, autonómicas, entre otras. Posterior al diagnóstico individualizado será posible elegir cuál es el tratamiento más adecuado, el cual puede implicar medicación, cirugía y/u otras terapias. Los tratamientos para la enfermedad de Parkinson buscan regular los niveles de dopamina causantes de los síntomas del paciente.6 A continuación se presentan algunos de estos tratamientos:
Levodopa
Pertenece a la categoría de medicamentos llamados agentes del sistema nervioso central y su función es proporcionarle dopamina en el cerebro.7 Es el tratamiento más usado para el control de los síntomas de la enfermedad de Parkinson, especialmente para la bradicinesia. Si además a este se le añade carbidopa, se pueden potenciar sus beneficios.6 La carbidopa pertenece a la categoría de los inhibidores aromáticos de L-aminoácidos descarboxilasa y su objetivo es impedir que la levodopa se descomponga antes de llegar al cerebro.7
Se debe tener en cuenta que este fármaco genera efectos adversos en la mayoría de los pacientes después de 4-5 años, como problemas motores, discinesia, entre otros. Para mejorar la discinesia, es necesario tener en consideración las siguientes opciones: reducir la dosis del fármaco según las respuestas motrices del paciente, usar fármacos adicionales para tratar la discinesia y/o considerar la cirugía.6
Agonistas de dopamina
Debido a las complicaciones que conlleva la levodopa, es recomendado empezar el tratamiento con monoterapia de agonistas de dopamina (AD). Los efectos adversos de la levodopa se generan debido a la duración del tratamiento, por lo cual se sugiere que este fármaco se suministre solamente cuando los síntomas interfieran en la vida cotidiana del paciente. Para el inicio del tratamiento, es preferible optar por los AD, que brindan una modesta mejoría antes de que los síntomas se agraven y se deba pasar directamente a la levodopa.6
Los agonistas de dopamina activan los receptores D1, D2 y D3, que, al ser estimulados, generan alivio en los síntomas fisiológicos y comportamentales de los pacientes con Parkinson. Las propiedades farmacológicas de este tratamiento se presentan en la siguiente tabla:
|
Parámetro |
Bromocriptina |
Pergolida |
Ropinirol |
Pramipexol |
Rotigotina |
|
Receptores AD |
D2 > D3 |
D3 > D2 > D1 |
D3 > D2 |
D3 > D2 |
D3 > D2 > D1 |
|
Estructura |
Ergótico |
Ergótico |
No ergótico |
No ergótico |
No ergótico |
|
Tiempo ½ (horas) |
3-8 |
27 |
7 |
13 |
6,8 |
|
Unión de proteínas (%) |
95 |
90 |
30 |
20 |
92 |
|
Metabolismo hepático |
+ |
+ |
+ |
- |
+ |
Adaptado de: Jancovik J et al. Neuropsychiatric Disease and Treatment. 2008;4(4):743-757.
Cirugía
El entendimiento funcional de las respuestas motoras del cuerpo humano ha permitido refinar las técnicas neuroquirúrgicas, neuropsicológicas y de neuroimagen necesarias para intervenir a los pacientes con enfermedad de Parkinson. Son varias las opciones quirúrgicas que existen para el tratamiento de esta afección y que tienen como propósito mejorar los síntomas referidos a las alteraciones en los movimientos.6
Una de las opciones quirúrgicas ampliamente aceptada es la estimulación cerebral profunda de alta frecuencia, que consiste en implantar electrones en el núcleo ventral intermedio del tálamo (NVI), el globo pálido interno (GPi), núcleo subtalámico (NS) u otras áreas subcorticales, dependiendo de las necesidades del paciente. La estimulación talámica es particularmente efectiva para el alivio de los temblores y temblores esenciales. Esta técnica ha tenido una tolerancia positiva: los riesgos son mínimos y los daños son raramente reportados. Así pues, este es el tratamiento más recomendado para el tratamiento de los temblores en la enfermedad de Parkinson.6
Otras terapias
Además de los tratamientos farmacológicos y quirúrgicos, también existen las terapias no invasivas y no farmacológicas, encaminadas a mejorar los síntomas de la enfermedad. Una de ellas es la terapia del lenguaje, que consiste en estimular las cuerdas vocales con instrucciones dirigidas de aumentar el volumen del habla. Esta terapia tiene el fin de tratar la disartria hipofónica y la hipocinética, síntomas asociados a la enfermedad de Parkinson.6
Cabe recalcar que este tipo de terapias no son mejores que otras opciones y que su uso dependerá de las necesidades del paciente a partir de los síntomas que presente, por lo que su prescripción será individualizada con base en la valoración previa de las particularidades de la enfermedad en el paciente.6
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa que ocasiona alteraciones motoras como la bradicinesia y la discinesia. El estudio de estos síntomas ha ayudado a ampliar el espectro de conocimiento respecto a cómo funciona el cerebro humano y la relación que tiene la dopamina en las redes neurológicas de las que dependen funciones motoras primordiales para la correcta ejecución de las tareas cotidianas.1
Los niveles de dopamina están directamente relacionados con las actividades motoras y las redes neuronales entre estructuras como la M1, el pre-AMS, el AMS, el putamen y el GFI. Es por ello que los tratamientos para el Parkinson consisten en regular los niveles dopaminérgicos, a través de técnicas farmacológicas y quirúrgicas, entre otras.1 Es importante mantener una regulación de vitamina B6,
fundamental para controlar los niveles de la homocisteína y del estrés oxidativo, factores de riesgo ligados a la enfermedad de Parkinson.4
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Referencias
1. Meder D, Herz DM, Rowe JB, Lehéricy S, Siebner HR. The role of dopamine in the brain - lessons learned from Parkinson's disease. NeuroImage. 2019;190:79-93.
2. Ferrazzoli D, Carter A, Ustun FS, Palamara G, Ortelli P, Maestri R et al. Dopamine Replacement Therapy, Learning and Reward Prediction in Parkinson’s Disease: Implications for Rehabilitation. 2016;10(121):1-8.
3. Watson S. Dopamine: The pathway to pleasure [Internet]. Lugar no disponible: Harvard Medical School; 2021 [acceso 10 de junio de 2022]. Disponible en: https://shortest.link/3NID
4. Shen L. Associations between B Vitamins and Parkinson’s Disease. Nutrients. 2015;7:7197-7208.
5. Sadasivan S, Friedman JH. Vitamin B12 (cobalamin) and Parkinson’s disease. Clin. Pract. 2012;9(4):353-356.
6. Jancovik J, Aguilar LG. Current approaches to treatment for Parkinson’s disease. Neuropsychiatric Disease and Treatment. 2008;4(4):743-757. 7. MedlinePlus. Levodopa and Carbidopa [Internet]. Maryland: National Library of Medicine; 2022 [acceso 7 de junio de 2022]. Disponible en:
https://shortest.link/3Cw2