El efecto acumulativo del LDL-C en individuos y la importancia de evitar la inercia terapéutica para reducir riesgo cardiovascular

El colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL-C) es uno de los principales factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares (ECV).

Aunque los niveles de LDL-C en sangre son importantes, el tiempo durante el cual estos niveles se mantienen elevados también es un factor importante en la progresión de la ECV.¹

“Efecto acumulativo de LDL-C en individuos con diferentes niveles de LDL-C. La línea de puntos rojos representa la carga acumulada de LDL-C en individuos no tratados con hipercolesterolemia familiar heterocigota; la línea de puntos verdes representa a las personas que desarrollan hipercolesterolemia en la adolescencia; la línea de puntos azules representa a los individuos de la población general que desarrollan hipercolesterolemia en la edad adulta. El valor de 8000 mg/dL-año representa el umbral a partir del cual se manifiesta la evidencia clínica de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD). Este valor se refiere a la carga acumulativa de LDL-C en mg/dL multiplicada por el número de años de exposición al LDL-C”. Tomado de referencia 2.

El efecto acumulativo del LDL-C se refiere al efecto causado por la exposición prolongada a niveles elevados de LDL-C en  sangre (ver gráfica 1). A lo largo del tiempo, la exposición continua al LDL-C lleva a cambios en las paredes arteriales, con acumulación de placa. La acumulación de esta placa constriñe las arterias y reduce el flujo sanguíneo, lo que aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares.² Este concepto es clave, porque permite entender la razón por la cual, la reducción a tiempo de niveles  de LDL debe convertirse en el objetivo principal a corto, y no a mediano o largo plazo. En consecuencia, no resulta difícil  extrapolar que, las opciones terapéuticas con mayor eficacia y seguridad, deberán ser consideradas de primera opción en este tipo de pacientes. Como es sabido, la clave está en la selección adecuada del medicamento hipolipemiante basados en los resultados de eficacia y seguridad. Así las cosas y según el paciente, se deberá siempre buscar la estatina más potente, a menores dosis, para que la disminución del efecto acumulativo de LDL sea mucho mayor y más rápida. Ver gráfica 2. 

Imagen traducida de https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=PC%2F60663

Es clave que el clínico a cargo de pacientes con dislipidemias conozca y evite la inercia terapéutica. La inercia terapéutica se refiere a la falta de intensificación del tratamiento cuando los objetivos terapéuticos no se alcanzan.³ En el caso del control del LDL-C, significa que los pacientes no reciben un tratamiento intensivo cuando sus niveles de LDL-C lo ameritan, y siguen siendo elevados después de haber recibido una estatina como monoterapia. Varios estudios han demostrado que la inercia terapéutica es común en el tratamiento de la hipercolesterolemia, lo que resulta en una inadecuada reducción de LDL-C aumentando así el riesgo cardiovascular y la prolongación de estos niveles. El “conformismo clínico”con escasas reducciones en los niveles de LDL-C y la inercia terapéutica resultante, permiten una combinación iatrogénica frecuente,  con lo cual,  el efecto acumulativo del LDLc se perpetua, aumentando el riesgo cardiovascular, pese a que el paciente se encuentre en tratamiento.⁴

A pesar de la disponibilidad de terapias para reducir los lípidos (LLT) que son seguras y efectivas, la tasa general de control del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) a nivel poblacional en estudios de la vida real es baja. Se ha demostrado que el tratamiento de mayor intensidad, la intervención más temprana y el tratamiento a más largo plazo mejoran los resultados. Para aumentar la exposición a las LLT, las pautas de la Sociedad Europea de Cardiología recomendaron una optimización gradual de las LLT al aumentar la intensidad de las estatinas a la dosis máxima tolerada, con la adición posterior de ezetimibe y otros medicamentos. La evidencia de los ensayos controlados aleatorizados realizados en una variedad de pacientes sugirió que agregar ezetimiba a las estatinas en lugar de duplicar la dosis de estatina resultó en una cantidad significativamente mayor de pacientes con el objetivo de LDL-C y una cantidad significativamente menor de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido menos  eventos adversos. Además, los datos mostraron que los tratamientos combinados aumentaron efectivamente la exposición a LLT y al lograr metas, favoreció la adherencia terapéutica.⁵

La inercia terapéutica y la mala adherencia al tratamiento son barreras que, hoy en día son significativas y prevalentes y, de las cuales, muchos médicos tratantes  tienen conciencia de ellas,  pero las estrategias para mitigarlas o eliminarlas siguen  siendo un problema tangible que debemos tener como prioridad a la hora de tratar un paciente con dislipidemia o hipertensión.^7,8  Las combinaciones en una sola forma farmacéutica hacen parte de este enfoque estratégico que respalda la intensificación del tratamiento sin aumentar la cantidad de píldoras/tabletas/comprimidos o la complejidad del tratamiento. Se ha demostrado que las combinaciones en una sola forma farmacéutica, en comparación con las asociaciones libres, aumentan la adherencia a LLT y el porcentaje de pacientes en la meta de LDL-C. Como ejemplo de lo anterior, en un estudio (Cannon CP 2015) clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo demostró que la combinación de estatinas y Ezetimibe redujo significativamente los niveles de LDL-C en pacientes con hipercolesterolemia en comparación con las estatinas como monoterapia (-69.5 mg/dL Vs 53.7 mg/dL p <0.001). Además, la combinación fue bien tolerada y no se observaron eventos adversos significativos. Esta combinación puede ser particularmente útil para pacientes con hipercolesterolemia que no logran reducciones adecuadas del LDL-C con una estatina como monoterapia. Ver gráfica 3.^5,8

Gráfica 3. Niveles esperados de LDL con monoterapia y la combinación Rosuvastatina 40 mg + Ezetimibe 10 mg.

En conclusión, el efecto acumulativo del LDL-C es un factor importante en el riesgo cardiovascular, y la inercia terapéutica junto a mala adherencia puede impedir una reducción adecuada del LDL-C. Tomar decisiones terapéuticas que incluyan las combinaciones de LLT favorecen la disminución del riesgo cardiovascular de forma más significativa, que esperar la reducción mínima para lograr metas a largo plazo. Aunque hace parte de las recomendaciones en guías desde hace casi 10 años, aun falta que los clínicos se comprometan evitando la inercia terapéutica, lo que va en detrimento de la salud cardiovascular de sus pacientes.

¿Quieres conocer más sobre estos temas?, Aprenda más sobre la prevención, el diagnostico y el tratamiento de la hipertensión arterial y la dislipidemia en nuestro curso: Hipertensión y dislipidemia, dos enemigos con tratamiento.

Referencias  

1. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet. 2004;364(9438):937-952. 
2. Pirillo, A., Catapano, A.L. Inclisiran: How Widely and When Should We Use It?. Curr Atheroscler Rep 24, 803–811 (2022). 
3. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: Consensus Statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2013;34(45):3478-3490a.
4. Phillips LS, Branch WT, Cook CB, et al. Clinical inertia. Ann Intern Med. 2001;135(9):825-834.
5. Okonofua EC, Simpson KN, Jesri A, Rehman SU, Durkalski VL, Egan BM. Therapeutic inertia is an impediment to achieving the Healthy People 2010 blood pressure control goals. Hypertension. 2006;47(3):345-351. 
6. Schiele F, Pérez de Isla L, Arca M, Vlachopoulos C. Is it Time for Single-Pill Combinations in Dyslipidemia? Am J Cardiovasc Drugs. 2022 May;22(3):239-249. doi: 10.1007/s40256-021-00498-2. Epub 2021 Sep 22. PMID: 34549371; PMCID: PMC9061650.
7. Desai N, Farbaniec M,  Karalis D. Nonadherence to lipid-lowering therapy and strategies to improve adherence in patients with atherosclerotic cardiovascular disease.  Clin Cardiol . 2023 Jan;46(1):13-21.  
8. Nasir K, Salami J. Therapeutic Inertia in Lipid-Lowering Treatment Intensification: Digital Tools and Performance Management to the Rescue?. Circ Cardiovasc Qual Outcomes . 2022 Dec;15(12):e009399
9. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. New England Journal of Medicine. 2015;372(25):2387-2397.