Dolor por cáncer: mecanismos moleculares y manejo farmacológico

El dolor asociado al cáncer representa una manifestación clínica compleja cuya génesis trasciende la simple activación nociceptiva. Actualmente se reconocen seis mecanismos moleculares interrelacionados que constituyen la base biológica del dolor oncológico refractario

Seis mecanismos moleculares: fundamento fisiopatológico del dolor refractario

(1) activación persistente de nociceptores mediada por microinflamación tumoral,

(2) sensibilización periférica inducida por citocinas (IL-1β, IL-6, TNF-α) y prostaglandinas,

(3) amplificación sináptica central en la sustancia gelatinosa de la médula espinal,

(4) disfunción de canales iónicos dependientes de voltaje (Nav1.7, Nav1.8, Cav2.2),

(5) daño axonal directo por neuroinvasión tumoral y

(6) claudicación progresiva de las vías inhibitorias descendentes serotoninérgicas y noradrenérgicas [1].

La coexistencia simultánea de múltiples mecanismos en un mismo paciente explica la resistencia frecuente a estrategias analgésicas unimodales.

En estadios avanzados, más del 50% de los pacientes experimentan dolor moderado a severo [1], y entre el 30% y el 40% presentan control insuficiente a pesar de intervenciones disponibles [1,2]. Esta brecha terapéutica no refleja limitaciones farmacológicas per se, sino la persistencia de enfoques basados exclusivamente en la intensidad del dolor, sin considerar su fenotipo molecular subyacente.

Heterogeneidad fisiopatológica: implicaciones para la clasificación clínica

El dolor oncológico rara vez es puramente nociceptivo. En hasta un 40% de los casos, presenta un componente neuropático identificable, derivado de compresión radicular, infiltración plexual, toxicidad por quimioterapia o radiación [2]. Este fenotipo se asocia con mayor intensidad, peor respuesta a opioides en monoterapia y deterioro funcional acelerado [2,3].

El microambiente tumoral actúa como un nicho pro-nociceptivo, liberando factores de crecimiento nervioso (NGF), citocinas y mediadores inflamatorios que reducen el umbral de activación de los nociceptores periféricos [3]. Paralelamente, se observa sobreexpresión de receptores de potencial transitorio (TRPV1, TRPA1) y canales de calcio tipo N, lo que facilita la transmisión sináptica y promueve plasticidad central [3]. Estos cambios perpetúan estados de hiperalgesia y alodinia, independientes de la presencia continua del estímulo inicial.

Estrategias farmacológicas basadas en mecanismos

Los opioides agonistas de receptores μ permanecen como pilar en el manejo del dolor moderado a severo, con evidencia robusta de eficacia cuando se emplean en regímenes de titulación individualizada [4]. Sin embargo, entre el 20% y el 30% de los pacientes no logran control adecuado con esta clase en monoterapia, particularmente en presencia de componentes neuropáticos [4,5].
La optimización analgésica exige un enfoque multimodal que ataque distintos eslabones de la cascada nociceptiva:

• Combinación con acetaminofén: permite modulación dual (central y periférica), reduce la dosis total de opioide y mejora el perfil de tolerabilidad en dolor moderado [5,6].

• Asociación con AINEs: indicada en presencia de componente inflamatorio significativo; requiere evaluación rigurosa del riesgo gastrointestinal y renal [6].

• Coadyuvancia neuromoduladora: los gabapentinoides (ligandos α2δ) y los antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSNA) son fundamentales en fenotipos mixtos o neuropáticos, con capacidad documentada para reducir la sensibilización central y mejorar la funcionalidad global [3,6].

Tabla 1. Estrategias farmacológicas según mecanismo molecular subyacente

Conclusión: hacia la medicina de precisión en oncoanalgesia

El futuro del manejo del dolor oncológico reside en abandonar la dependencia exclusiva de escalas unidimensionales y adoptar un modelo basado en la caracterización fisiopatológica del dolor. La integración temprana de estrategias multimodales —guiadas por el fenotipo molecular predominante— permite romper el ciclo de sensibilización crónica, optimizar el control analgésico y preservar la funcionalidad en una población con necesidades complejas y cambiantes.