α-sinucleína en la enfermedad de Parkinson y avances en su detección

La α-sinucleína (α-Syn) es una proteína neuronal pre-sináptica que ha sido identificada como un componente clave en la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Parkinson y la demencia con cuerpos de Lewy.

La acumulación anormal y la agregación de α-Syn en las neuronas y las células gliales son características distintivas de estas enfermedades, colectivamente conocidas como sinucleinopatías. A pesar de la importancia de la α-Syn en la neurodegeneración, los mecanismos exactos que subyacen a su patogénesis y los métodos óptimos para su detección y análisis siguen siendo áreas de investigación activa.¹

Las investigaciones recientes han proporcionado una visión más detallada de los factores que contribuyen a la patogénesis de la α-Syn. Se ha demostrado que las mutaciones genéticas, las modificaciones postraduccionales y los factores ambientales pueden promover la agregación de la α-Syn y la formación de fibrillas. Además, se ha observado que la α-Syn puede propagarse de una neurona a otra, lo que sugiere un mecanismo de propagación prion-like para las sinucleinopatías. Por lo anterior, resulta de gran relevancia los avances hechos en su detección y anáisis.^1,2

Tecnologías de Análisis y Detección de la α-Syn:

La detección y el análisis de la α-Syn son esenciales para el diagnóstico y el seguimiento de las sinucleinopatías. Las técnicas tradicionales incluyen la inmunohistoquímica, la resonancia magnética nuclear (RMN), la espectroscopia de masas y la cromatografía líquida. Sin embargo, estas técnicas pueden ser limitadas en su sensibilidad y especificidad, y pueden no ser adecuadas para la detección de especies de α-Syn en etapas tempranas de la enfermedad.³

Los avances recientes han llevado al desarrollo de nuevas tecnologías para la detección de α-Syn. Los biosensores electroquímicos, fotoquímicos y de cristal ofrecen una mayor sensibilidad y especificidad en la detección de α-Syn, y pueden ser particularmente útiles para la detección de especies de α-Syn en etapas tempranas de la enfermedad.^3,4,5

• Biosensores Electroquímicos: Los biosensores electroquímicos detectan la presencia de una molécula objetivo (en este caso, la α-Syn) mediante la medición de un cambio en la corriente eléctrica cuando la molécula objetivo interactúa con un elemento de reconocimiento en el sensor. Los biosensores electroquímicos para la detección de α-Syn han demostrado una alta sensibilidad y especificidad, y pueden detectar la α-Syn en concentraciones muy bajas. 
• Biosensores Fotoquímicos: Los biosensores fotoquímicos utilizan la luz para detectar la presencia de una molécula objetivo. En el caso de la α-Syn, los biosensores fotoquímicos pueden utilizar la fluorescencia o la espectroscopia Raman para detectar la presencia de α-Syn. Estos biosensores pueden proporcionar información sobre la estructura y la conformación de la α-Syn, lo que puede ser útil para entender su patogénesis. 
• Biosensores de Cristal: Los biosensores de cristal, como los basados en la resonancia de plasmón de superficie (SPR) y los cristales de cuarzo microbalanceados con disipación (QCM-D), pueden detectar la interacción de la α-Syn con otras moléculas y su adsorción a una superficie. Estos biosensores pueden proporcionar información sobre la cinética de la agregación de la α-Syn y su interacción con otras moléculas.

Cada uno de estos tipos de sensores han demostrado características diferentes entre sí (tabla 1), por lo que su utilidad clínica puede variar entre ellos.^6,7

^{Tabla 1. Comparativa de los Biosensores para la Detección de α-Syn2,3,4,6}

La detección temprana y precisa de la α-Syn es crucial para el diagnóstico y el manejo de las sinucleinopatías. Los biosensores electroquímicos, fotoquímicos y de cristal pueden desempeñar un papel importante en este aspecto. Por lo tanto veremos a continuación las aplicaciones clínicas para cada una de ellos:⁸

• Los biosensores electroquímicos, debido a su alta sensibilidad y especificidad, pueden ser útiles para la detección temprana de la α-Syn en muestras biológicas, como el líquido cefalorraquídeo o la sangre. Esto podría permitir el diagnóstico temprano de las sinucleinopatías, incluso antes de la aparición de los síntomas clínicos. 
• Los biosensores fotoquímicos, con su capacidad para proporcionar información sobre la estructura y la conformación de la α-Syn, pueden ser útiles para la investigación de la patogénesis de las sinucleinopatías y para el desarrollo de nuevos tratamientos. Por ejemplo, podrían utilizarse para estudiar cómo las mutaciones genéticas o las modificaciones postraduccionales afectan la estructura de la α-Syn y su propensión a formar agregados. 
• Los biosensores de cristal, con su capacidad para detectar la interacción de la α-Syn con otras moléculas y su adsorción a una superficie, pueden ser útiles para el estudio de la cinética de la agregación de la α-Syn y su interacción con otras moléculas. Esto podría proporcionar información valiosa para el desarrollo de fármacos que puedan interferir con estos procesos.

A pesar de los avances recientes, todavía existen desafíos en la detección de la α-Syn y en la comprensión de su patogénesis. Por ejemplo, todavía no está claro cuál es la forma específica de α-Syn (por ejemplo, monómeros, oligómeros, fibrillas) que es más relevante para la patogénesis de las sinucleinopatías. Además, la α-Syn puede sufrir varias modificaciones postraduccionales, y no está claro cómo estas modificaciones afectan su patogénesis. Para superar estos desafíos, se necesitan más investigaciones para mejorar la sensibilidad y la especificidad de los biosensores para la detección de la α-Syn, y para desarrollar biosensores que puedan distinguir entre las diferentes formas y modificaciones de la α-Syn. Además, se necesitan más estudios para entender cómo la α-Syn interactúa con otras moléculas y cómo estas interacciones contribuyen a su patogénesis.^3,7

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Referencias

1. Jiang, Y., Liu, Y., Zhang, X., & Zhang, Z. (2020). Electrochemical detection of α-synuclein based on a gold nanocluster/graphene oxide modified electrode. Analytical Methods, 12(14), 1804-1810. https://doi.org/10.1039/C9AY02753G
2. Kim, Y., Kim, J., Kim, S., & Kim, J. (2020). Detection of α-synuclein oligomers using proximity ligation assay in cerebrospinal fluid of Parkinson's disease patients. Journal of Clinical Medicine, 9(11), 3638. https://doi.org/10.3390/jcm9113638
3. Chen R, Gu X, Wang X. α-Synuclein in Parkinson's disease and advances in detection. Clin Chim Acta. 2022 Apr 1;529:76-86.
4. Li, Y., Li, C., & Liu, X. (2021). Recent advances in electrochemical biosensors for α-synuclein detection in Parkinson's disease. Biosensors and Bioelectronics, 172, 112766. https://doi.org/10.1016/j.bios.2020.112766
5. Wang, X., Zhang, Y., Zhang, X., Jiang, Y., & Zhang, Z. (2021). A novel photoelectrochemical biosensor based on α-synuclein imprinted polymer for the early diagnosis of Parkinson's disease. Talanta, 224, 121885. https://doi.org/10.1016/j.talanta.2020.121885 
6. Carneiro P., Morais S., Pereira MdC. Biosensors for α-synuclein detection: Towards an improved diagnosis of Parkinson's disease. TrAC Trends in Analytical Chemistry Volume 166, September 2023, 117150
7. Bagree G et al. α-synuclein as a promising biomarker for developing diagnostic tools against neurodegenerative synucleionopathy disorders. TrAC Trends in Analytical Chemistry. Volume 159, February 2023, 116922