TRPM2: ¿Una oportunidad terapéutica en la enfermedad de Parkinson?

El receptor potencial transitorio de melastatina 2 (TRPM2) es un canal catiónico no selectivo que juega un papel crucial en la regulación de los niveles de calcio intracelular en las neuronas.

En respuesta al estrés oxidativo, TRPM2 se activa, lo que provoca una acumulación anómala de calcio y la muerte celular. Como resultado, la función anormal de TRPM2 se ha relacionado con varios trastornos neurológicos, que incluyen la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la isquemia/accidente cerebrovascular, el dolor neuropático y el trastorno bipolar.¹

A pesar de la asociación de TRPM2 con estas enfermedades, estudios recientes han identificado funciones fisiológicas de TRPM2 en el cerebro, incluida su participación en la depresión a largo plazo dependiente del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), una forma de plasticidad sináptica relacionada con el glutamato.^2,3

En un artículo de revisión publicado en NeuroReport Research Online en 2018, los autores resumen la evidencia reciente sobre el papel de TRPM2 en el sistema nervioso central (SNC) tanto en la salud como en la enfermedad, destacando las posibles implicaciones terapéuticas de inhibir el TRPM2.⁴

Otros estudios que evaluaron la utilidad de inhibidores de el TRPM2 o knockouts genéticos han tenido resultados prometedores en la reducción del efecto del estrés oxidativo en la enfermedad a través de esta inhibición de el TRPM2.²

En un estudio experimental, se encontró que la función de TRPM2 aumentaba mediante el tratamiento de neuronas cultivadas con oligómeros de β-amiloide. El estudio también mostró que los modelos de ratones envejecidos con Alzheimer exhibieron niveles elevados de marcadores de estrés del retículo endoplásmico, niveles reducidos del marcador presináptico sinaptofisina y déficits de memoria espacial. La eliminación de TRPM2 en el modelo de ratón corrigió estas respuestas anormales sin afectar las respuestas a otras formas de estrés.³

Mecanismos moleculares involucrados con el TRPM2 asociados a EP

TRPM2 es activado por la adenosina difosfato ribosa (ADPR) o por las especies reactivas de oxígeno. La generación de ADPR se potencia en un entorno de estrés oxidativo, como el provocado por diferentes neurotoxinas en modelos de EP. En este escenario, TRPM2 está sobreactivado y una sobrecarga de Ca2+ da como resultado la disminución de la señalización de defensa antioxidante, antiapoptosis y de la síntesis de la protein-quinasa B/glucógeno sintasa tipo 3β (AKT/GSK-3β). Junto con otros mecanismos proapoptosis,  conducen a la muerte celular y la neurodegeneración en modelos de EP. No está claro si las células gliales tienen un papel diferente en este mecanismo, ya que los astrocitos y la microglia también expresan canales TRPM2. Ver gráfica 1. Estas vías moleculares pueden estar involucradas en el mecanismo patológico de la EP y TRPM2 representa un objetivo potencial para los enfoques de tratamiento farmacológico.⁵

Gráfica 1. Mecanismos moleculares asociados a TRPM2 involucrados en EP.

En general, los estudios sugieren que el TRPM2 representa un objetivo terapéutico prometedor para los trastornos neurológicos. Al dirigirse a TRPM2, puede ser posible reducir el estrés oxidativo y prevenir la acumulación anómala de calcio, que puede provocar la muerte celular y la disfunción neurológica. La evidencia respecto a la implicación de TRPM2 en varios trastornos neurológicos aún se encuentra en sus primeras etapas, pero los resultados hasta ahora indican que la inhibición de TRPM2 podría tener un potencial terapéutico significativo en el tratamiento de enfermedades neurológicas.

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Referencias

1. Belrose JC, Jackson MF. TRPM2: a candidate therapeutic target for treating neurological diseases. Acta Pharmacol Sin. 2018 May;39(5):722-732.
2. Steinman J, Ovcjak A,Luo Z, et al., 2022, Transientreceptor potential melastatin 2channels in neurological disorders:Mechanisms and animal models.Adv Neuro, 1(1): 3. 
3. Ostapchenko VG, Chen M, Guzman MS, et al. The Transient Receptor Potential Melastatin 2 (TRPM2) Channel Contributes to β-Amyloid Oligomer-Related Neurotoxicity and Memory Impairment. J Neurosci. 2015 Nov 11;35(45):15157-69.
4. Wei L, Syed Mortadza SA, Jiang LH. Melastatin-related transient receptor potential 2 channel in Aβ42-induced neuroinflammation: implications to Alzheimer's disease mechanism and development of therapeutics. Neural Regen Res. 2018 Mar;13(3):419-420.
5. Ferreira AFF, Britto LRG. The transient receptor potential melastatin 2: a new therapeutical target for Parkinson's disease? Neural Regen Res. 2023 Aug;18(8):1652-1656.