Respuesta variable al tratamiento dopaminérgico en Parkinson

A pesar de que la levodopa se mantiene como el estándar de oro terapéutico, el 52% de los pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) no experimenta una mejoría clínicamente relevante en la velocidad de la marcha tras la administración del fármaco, un hallazgo disruptivo que desmitifica la uniformidad de la respuesta motora al tratamiento (1).

Este dato, derivado de una cohorte robusta de 250 individuos, revela que mientras la velocidad media poblacional muestra un incremento estadístico —pasando de 1.33 a 1.40 m/s—, la realidad biológica a nivel individual es de una variabilidad extraordinaria (1, 2). Esta disociación obliga al neurólogo especialista a replantear la locomoción no como un síntoma motor monolítico, sino como un dominio fisiopatológico complejo, parcialmente doparresistente y con una arquitectura neurobiológica que trasciende la vía nigroestriada (1, 3).

Desde una perspectiva neurofisiológica, el control de la marcha en la EP depende de una integración jerárquica y adaptativa entre los ganglios basales, el tronco encefálico, la corteza motora suplementaria y el cerebelo (2). La terapia dopaminérgica es altamente efectiva para modular componentes espaciotemporales simples, como la longitud del paso y la velocidad basal, mediante la reducción de la bradicinesia y la rigidez axial (2, 4). No obstante, otros dominios críticos para la autonomía del paciente —incluyendo la variabilidad paso a paso, la estabilidad en el giro, el control durante la doble tarea y el fenómeno de congelación de la marcha (freezing of gait, FOG)— a menudo exhiben una respuesta errática o nula (3, 4). Esta resistencia sugiere que gran parte de la red locomotora depende de circuitos no dopaminérgicos, probablemente vinculados a sistemas colinérgicos y serotoninérgicos centrales, cuya degradación no se compensa con el escalamiento de la levodopa (3, 5).

Como se evidencia en la Gráfica 1, la dispersión de los datos subraya que el éxito terapéutico no debe inferirse a partir de la mejoría en el temblor o en los puntajes globales de la escala UPDRS-III, sino medirse mediante evaluación funcional específica (1). Los pacientes con mayor duración de la enfermedad, inestabilidad postural marcada y dosis diarias más altas equivalentes de levodopa tienden a mostrar incrementos más amplios en la velocidad bruta al pasar del estado OFF al ON; sin embargo, incluso en estos subgrupos, la respuesta funcional real es heterogénea (1, 2). Este fenómeno indica que caminar más rápido no equivale necesariamente a caminar mejor ni con mayor seguridad, especialmente si persisten alteraciones en la integración sensorial o en los ajustes posturales anticipatorios (2, 3).

La integración de sensores portátiles (wearables) en la práctica clínica ha refinado profundamente esta visión (3). Una revisión sistemática reciente subraya que el efecto de la medicación varía no solo según el paciente, sino según el entorno de evaluación y el parámetro cinemático analizado (3). Mientras que la velocidad lineal puede mejorar discretamente, otros biomarcadores digitales —como la asimetría del paso y el tiempo de doble apoyo— permanecen frecuentemente inalterados por la dopamina (3, 5). Esto refuerza el concepto de la marcha en Parkinson como un fenotipo multidimensional donde la velocidad es solo la punta del iceberg, ocultando déficits axiales que requieren un abordaje que trascienda la farmacología convencional (2, 3).

Un punto de inflexión clínico es el manejo del freezing of gait, fenómeno que correlaciona directamente con el riesgo de caídas y la pérdida de independencia (4). La evidencia contemporánea permite distinguir entre un subtipo de FOG levodopa-responsivo y otro doparresistente, con diferencias cinemáticas y pronósticas bien definidas (4). En los casos de FOG poco sensible al tratamiento farmacológico, la alteración subyacente parece estar vinculada a una carga de enfermedad axial más pesada, compromiso cognitivo ejecutivo y disfunción de circuitos extraestriatales (1, 4). Por tanto, en pacientes donde el fenotipo axial es dominante, el incremento indiscriminado de la dosis dopaminérgica no solo es insuficiente, sino que puede exacerbar las complicaciones motoras sin ofrecer una ganancia funcional real (4, 5).

Consecuentemente, la evaluación de la marcha en consulta no debe limitarse a la observación subjetiva del paciente recorriendo unos metros tras el ajuste de levodopa (1). Es imperativo implementar protocolos de medición de velocidad, pruebas de movilidad funcional y análisis de FOG que permitan identificar a los pacientes cuya marcha ya no responde a la estimulación dopaminérgica (1, 3). Esta estratificación es la base para una transición oportuna hacia intervenciones multimodales, que incluyen rehabilitación física específica, entrenamiento de marcha con estrategias de cueing (pistas sensoriales), ejercicios de equilibrio y, en casos seleccionados, el ajuste fino de ventanas terapéuticas mediante sistemas de infusión continua o estimulación cerebral profunda (2, 3).

En conclusión, la respuesta de la marcha a la medicación antiparkinsoniana es un proceso disociado y complejo (1, 2). Entender por qué un paciente mejora su velocidad pero sigue bloqueándose o cayendo es fundamental para evitar la frustración terapéutica y la polimedicación innecesaria (1, 4). El neurólogo debe reconocer que la locomoción en la EP refleja la participación variable de redes motoras dopaminérgicas y no dopaminérgicas, lo que exige una medicina de precisión que combine el soporte farmacológico con la intervención funcional (3, 5). La capacidad de medir y contextualizar la velocidad de la marcha, más allá de la media poblacional, permitirá finalmente traducir la mejoría bioquímica en una verdadera calidad de vida para el paciente (1, 3). La meta no es simplemente acelerar la marcha, sino restaurar una locomoción segura y adaptativa en un ecosistema motor inherentemente inestable (2, 4).

Referencias

1. Rosenfeldt AB, Lopez-Lennon C, Suttman E, et al. Changes in gait speed vary widely after the use of antiparkinson medication in persons with Parkinson’s disease. Mov Disord Clin Pract. 2025;12(12):2217–2223. Disponible en: https://doi.org/10.1002/mdc3.70169
2. Smulders K, Dale ML, Carlson-Kuhta P, Nutt JG, Horak FB. Pharmacological treatment in Parkinson’s disease: Effects on gait. Parkinsonism Relat Disord. 2016;31:3–13. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27461783/
3. Packer T, et al. Systematic review of wearables assessing medication effect on motor function and symptoms in Parkinson’s disease. NPJ Parkinsons Dis. 2025;11(1):135. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40404728/
4. Peterson DS, Hall JM, Ouyang B, Horak FB. Levodopa-unresponsive freezing of gait: Defining the gait and non-motor phenotype. Neurology. 2021;96(15 Suppl):4425. Disponible en: https://www.neurology.org/doi/10.1212/WNL.96.15_supplement.4425
5. Duke SA, et al. [18F]FDG-PET/CT imaging in cancer-induced cachexia. Mol Imaging Biol. 2025;27(2):112-25. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40579593/