Papel de la modificación de histonas asociada a inflamación en el dolor crónico

La microglía y los astrocitos, células gliales residentes en el sistema nervioso central, ejercen funciones cruciales en la homeostasis y la respuesta inmunitaria neuroinflamatoria, mediando la aparición y persistencia del dolor crónico mediante la liberación de mediadores inflamatorios (Figura 1). 

La activación de estas células gliales en el contexto del dolor neuropático y la inflamación resulta en la producción de citoquinas y quimioquinas proinflamatorias, desencadenando una cascada inflamatoria que contribuye al desarrollo y mantenimiento del dolor crónico. Las modificaciones epigenéticas, incluyendo cambios en las histonas y la metilación del ADN, tienen un papel regulador en la expresión de genes asociados a la neuroinflamación y al dolor crónico, modulando la actividad de la microglía y los astrocitos, así como la expresión de los mediadores proinflamatorios que estos liberan. Estos mecanismos de regulación epigenética pueden ofrecer nuevas dianas para la intervención terapéutica en el manejo del dolor crónico.^1,2

Figura 1. Papel de la microglía como efector celular en la neuroinflamación. (1) La microglía inactiva recibe estímulos a través de receptores como los tipo Toll (TLRs) y los receptores de citoquinas, que llevan a su activación. (2) Dicha activación puede verse exacerbada por una sensibilización producto de la acción de glucocorticoides, derivados del estrés crónico, los cuales desencadenan una cascada de señalización intracelular a través del receptor de glucocorticoides (GR) que favorece la transcripción de diferentes productos proinflamatorios. (3) Al ser activada, la microglía prolifera, adquiere una morfología ameboide, expresa una mayor cantidad de moléculas del MHC-II en su superficie (lo que la convierte en una célula presentadora de antígenos más apta) y secreta productos como citoquinas proinflamatorias, agentes oxidantes y aminoácidos excitatorios. (4) El mantenimiento crónico de dicho ambiente neuroinflamatorio puede llevar a pérdida sináptica, daño neuronal e incluso apoptosis de neuronas, entre otras consecuencias.²

^{Imagen y texto tomados de https://www.uv.mx/eneurobiologia/vols/2016/16/Quesada/HTML.html}

Recientemente, las modificaciones de las histonas en células gliales como la microglía y los astrocitos se postulan como factores reguladores de la expresión génica en contextos inflamatorios que contribuyen al dolor crónico. Estas modificaciones incluyen la adición o remoción de grupos acetilo y metilo, que cambian la accesibilidad de la cromatina a las maquinarias de transcripción genética. La acetilación de las histonas suele asociarse con la transcripción génica activa, mientras que la metilación puede tener efectos represores o activadores dependiendo del residuo específico de lisina que se modifique. Estos mecanismos epigenéticos brindan una comprensión más profunda de la neuroinflamación y abren posibles vías terapéuticas para el tratamiento del dolor crónico.^1,3

Es así como, la relación entre la modificación de histonas y la inflamación crónica se evidencia en la alteración de la expresión génica que controla la liberación de mediadores inflamatorios y la respuesta al dolor. La acetilación y la metilación de histonas, al modificar la estructura de la cromatina, pueden activar o reprimir genes implicados en la neuroinflamación y la hipersensibilidad nociceptiva. Estas modificaciones influyen en la dinámica de la expresión de citoquinas y quimioquinas, sustancias que median la comunicación entre las células inflamatorias y las neuronas nociceptivas, y son esenciales en la patogénesis y persistencia del dolor crónico.

Además, las citoquinas y quimioquinas, liberadas en el microambiente neural por la microglía y astrocitos activados, son clave en la regulación del dolor neuropático. Estos mediadores proinflamatorios y neuromoduladores contribuyen a la sensibilización central y periférica de las vías del dolor, facilitando la transmisión de señales de dolor crónico y la persistencia de estados de hiperalgesia y alodinia. La regulación de estas moléculas a través de modificaciones epigenéticas abre una vía prometedora para intervenciones terapéuticas específicas en el manejo del dolor crónico.

Por otro lado, la regulación epigenética, que comprende modificaciones como la acetilación y metilación de histonas, desempeña un papel crucial en la manifestación y mantenimiento del dolor crónico. Estos mecanismos alteran la expresión génica en células del sistema nervioso, influyendo en la producción y liberación de mediadores inflamatorios y neuromoduladores, lo que afecta la sensibilidad y respuesta al dolor. La comprensión de estos procesos ofrece una base para el desarrollo de terapias epigenéticas en el tratamiento del dolor crónico. Estas terapias se centran en modificar selectivamente patrones epigenéticos con el fin de alterar la respuesta celular y neuronal al dolor.

En conclusión, los avances recientes en tratamientos dirigidos hacia la regulación epigenética han mostrado potencial en el manejo del dolor crónico. Estas terapias se enfocan en modificar las alteraciones epigenéticas específicas que contribuyen a la neuroinflamación y la hipersensibilidad al dolor, permitiendo una intervención más precisa y con potencialmente menos efectos secundarios que los tratamientos convencionales. El potencial de la intervención epigenética en el alivio del dolor crónico reside en su capacidad para modificar de manera selectiva la expresión génica y las respuestas celulares involucradas en la patogénesis del dolor, ofreciendo así nuevas estrategias para tratar condiciones de dolor refractarias a los tratamientos actuales.

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Referencias

1. Taves S, Berta T, Chen G, et al. Microglia and spinal cord synaptic plasticity in persistent pain. Neural Plast. 2013;2013:753656.
2. Quesada-Yamasaki D. et al. El papel de la microglía en la señalización neuroinflamatoria y la respuesta neuroinmune. Neurobiología (2016) Disponible en https://www.uv.mx/eneurobiologia/vols/2016/16/Quesada/HTML.html 
3. Jiang W, Zhang LX, Tan XY, et al. Inflammation and histone modification in chronic pain. Front Immunol. 2023 Jan 13;13:1087648.
4. Ji RR, Nackley A, Huh Y, et al. Neuroinflammation and Central Sensitization in Chronic and Widespread Pain. Anesthesiology. 2018 Aug;129(2):343-366.
5. Long JY, Wang XJ, Li XY, et al. Spinal Microglia and Astrocytes: Two Key Players in Chronic Visceral Pain Pathogenesis. Neurochem Res. 2022 Mar;47(3):545-551