Estatinas y fibratos, nuevo enfoque terapéutico en obesidad e hipertrigliceridemia

La obesidad y la hipertrigliceridemia (gráfica 1) constituyen problemas críticos de salud pública, agravados por su asociación con enfermedades cardiovasculares y diabetes tipo 2, las cuales son causas principales de morbimortalidad a nivel mundial.

Aunque las estatinas se han establecido como el pilar en el manejo de dislipidemias por su efectividad en la reducción del colesterol LDL, no abordan todas las facetas de la dislipidemia, especialmente la elevación de los triglicéridos, común en pacientes obesos.¹ Por otro lado, los fibratos, que son agentes moduladores del receptor activado por proliferador de peroxisomas alfa (PPARα), ofrecen un enfoque terapéutico que se centra más en la reducción de los triglicéridos y en la elevación del colesterol HDL.² A continuación se explora cómo estas intervenciones impactan a nivel molecular.

Gráfica 1. Cambios en el metabolismo de lípidos y lipoproteínas que conducen a la dislipidemia en la obesidad. Imagen tomada y traducida de referencia Obesity and Dyslipidemia - Endotext - NCBI Bookshelf.pdf

El tratamiento combinado de estatinas y fibratos ha emergido como un enfoque prometedor debido a su potencial para abordar múltiples aspectos de la dislipidemia, potencializando la reducción del riesgo cardiovascular en pacientes con perfiles lipídicos complejos.^3,4 El potencial terapéutico de la combinación de estatinas y fibratos en el manejo de la obesidad e hipertrigliceridemia se fundamenta en sus mecanismos de acción complementarios, los cuales abordan diferentes aspectos de la dislipidemia ( ver gráfica 2). Las estatinas inhiben la HMG-CoA reductasa, una enzima clave en la biosíntesis del colesterol, lo que resulta en una reducción significativa de los niveles de colesterol LDL y, en menor medida, una leve disminución de los triglicéridos. Esta acción no solo reduce el colesterol circulante sino que también favorece una mejora en la estabilidad de las placas ateroscleróticas, disminuyendo el riesgo de eventos cardiovasculares (1).

Gráfica 2. Mecanismo de acción de medicamentos hipolipemiantes. Imagen tomada y traducida de https://www.researchgate.net/publication/322639758_Treatment_Strategy_for_Dyslipidemia_in_Cardiovascular_Disease_Prevention_Focus_on_Old_and_New_Drugs/figures?lo=1

Por otro lado, los fibratos activan el receptor PPARα, lo que induce la expresión de genes involucrados en la oxidación de ácidos grasos y la lipólisis. Este mecanismo promueve una reducción notable de los triglicéridos y un incremento en los niveles de HDL, abordando así las facetas de la dislipidemia que las estatinas no pueden tratar eficazmente. Los fibratos también contribuyen a la reducción de las partículas de VLDL, las cuales están enriquecidas con triglicéridos y representan un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares.^2,4

Este enfoque dual no solo mejora el perfil lipídico de manera más completa sino que también podría ofrecer beneficios adicionales relacionados con la reducción de la inflamación vascular y la mejora de la sensibilidad a la insulina, aspectos cruciales en pacientes con obesidad e hipertrigliceridemia.³ En conjunto, la acción sinérgica de las estatinas y fibratos en el metabolismo lipídico ofrece una estrategia integral que podría traducirse en una reducción más significativa del riesgo cardiovascular en esta población de pacientes.

La efectividad del tratamiento combinado de estatinas y fibratos ha sido examinada en diversos estudios clínicos, los cuales han evaluado su capacidad para mejorar los perfiles lipídicos y reducir los eventos cardiovasculares en pacientes con obesidad e hipertrigliceridemia. Un estudio clave en esta área es el ensayo ACCORD, que exploró el impacto de añadir fenofibrato al tratamiento con simvastatina en pacientes diabéticos. Aunque el estudio no demostró una reducción significativa en el riesgo de eventos cardiovasculares mayores en la población general, sí encontró beneficios en subgrupos de pacientes con altos niveles de triglicéridos y bajos niveles de HDL, sugiriendo que ciertos perfiles de pacientes podrían beneficiarse más de esta combinación terapéutica. ⁵

Además, el estudio REDUCE-IT utilizó icosapent etil, un derivado de ácido eicosapentaenoico (EPA), en pacientes con hipertrigliceridemia que estaban siendo tratados con estatinas. Este estudio mostró una reducción significativa del 25% en los eventos cardiovasculares, incluyendo infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, en comparación con el placebo. Esto subraya el potencial de las terapias combinadas que incluyen componentes basados en fibratos o similares para mitigar los riesgos cardiovasculares en esta población.⁶ 

Otro estudio relevante es el ensayo JELIS (Yokohama M et al, 2007)., que evaluó el efecto del EPA en combinación con estatinas en una población japonesa, encontrando una reducción en los eventos coronarios, especialmente en aquellos con niveles elevados de triglicéridos al inicio del estudio. Este resultado apoya la hipótesis de que la terapia combinada puede ser especialmente beneficiosa en pacientes con dislipidemias mixtas, comunes en la obesidad. ³

Estos estudios clínicos destacan la importancia de seleccionar adecuadamente a los pacientes y personalizar el tratamiento para maximizar los beneficios de las combinaciones de estatinas y fibratos. La revisión de la literatura sobre el uso combinado de estatinas y fibratos para el tratamiento de la obesidad e hipertrigliceridemia sugiere un potencial significativo para mejorar los perfiles lipídicos y reducir los riesgos cardiovasculares en subgrupos específicos de pacientes. Aunque los estudios, como ACCORD y REDUCE-IT, proporcionan evidencia mixta sobre los beneficios universales de esta combinación, destacan la importancia de una selección cuidadosa del paciente y la personalización del tratamiento para optimizar los resultados.^5,6

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Referencias

1. American College of Cardiology (ACC). (2018). Hypertriglyceridemia Management According to the 2018 AHA/ACC Guideline. American College of Cardiology.
2. PLOS ONE. (2022). Comparative efficacy and safety of statin and fibrate monotherapy: A systematic review and meta-analysis of head-to-head randomized controlled trials. journals.plos.org.
3. Ganda, O. P. (2020). When to lower triglycerides? Current Opinion in Lipidology, 31(4), 238–245.
4. Feingold KR. Triglyceride Lowering Drugs. 2024 Jan 18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK425699/?report=printable 
5. JAMA Cardiology. (2021). Meta-analysis of 78,000 patients showing no reduction in cardiovascular events with n-3 fatty acids compared to placebo.
6. REDUCE-IT. (2019). A Study of AMR101 to Evaluate Its Ability to Reduce Cardiovascular Events in High Risk Patients With Hypertriglyceridemia and on Statin. Reduce-It Trial.