Alteración de la Homeostasis Mitocondrial: El Papel de PINK1 en la Enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa compleja, cuyo entendimiento ha evolucionado para incluir el papel crucial de la homeostasis mitocondrial y la proteína PINK1 en su patogénesis. 

Para entender el papel que juega el PINK1 (PTEN-induced kinase 1) en la fisiopatología de la enfermedad de Parkinson, se presenta a continuación tanto su participación en cada proceso mitocondrial fisiológicamente (ver tabla 1) y lo que sucede cuando hay disfunción. Estos mecanismos incluyen la regulación de la calidad mitocondrial, la respuesta al estrés mitocondrial y el mantenimiento de la función mitocondrial, aspectos en los que PINK1 juega un rol esencial.^1-4

 Tabla 1. Funciones Clave de PINK1 en las Mitocondrias^1-4

• Regulación de la Calidad Mitocondrial

  
  PINK1 (PTEN-induced kinase 1) juega un papel crucial en la regulación de la calidad mitocondrial. Bajo condiciones normales, PINK1 se localiza en las mitocondrias y contribuye a la identificación y eliminación selectiva de mitocondrias dañadas o disfuncionales a través del proceso de mitofagia. Este mecanismo de control de calidad es esencial para mantener la integridad y funcionalidad de las mitocondrias en la célula. Cuando la función de PINK1 se ve alterada, como ocurre en ciertas formas de enfermedad de Parkinson, este mecanismo de control de calidad falla. Las mitocondrias dañadas no se eliminan de manera eficiente, llevando a una acumulación de mitocondrias disfuncionales. Esto resulta en un deterioro de la homeostasis mitocondrial, que se ha asociado con la muerte celular y el desarrollo de síntomas parkinsonianos, debido a la disminución en la producción de energía y un aumento en la generación de especies reactivas de oxígeno.^1,2

• Respuesta al Estrés Mitocondrial

En respuesta al estrés mitocondrial, PINK1 actúa como un sensor y mediador en la señalización celular. Ayuda a activar respuestas adaptativas que protegen la célula contra el daño mitocondrial. PINK1 desencadena una cascada de señalización que involucra la fosforilación de varias proteínas, incluyendo Parkin, una E3 ubiquitina ligasa, que promueve la reparación de mitocondrias dañadas y la mitofagia. La pérdida de la función de PINK1 impide esta respuesta protectora al estrés mitocondrial, lo que lleva a una acumulación de daño mitocondrial. En la enfermedad de Parkinson, esta disfunción se traduce en una mayor vulnerabilidad de las neuronas dopaminérgicas al estrés oxidativo y metabólico, contribuyendo a su degeneración progresiva.^3,4

• Mantenimiento de la Función Mitocondrial

  PINK1 también es esencial para mantener la función mitocondrial normal, especialmente en la regulación de la fosforilación oxidativa y la producción de ATP. Facilita la correcta organización y funcionamiento de los complejos de la cadena de transporte de electrones, asegurando una producción eficiente de energía en las células. La disfunción de PINK1 conduce a una alteración en la actividad de la cadena de transporte de electrones, reduciendo la eficiencia de la producción de ATP y aumentando la generación de especies reactivas de oxígeno. En la enfermedad de Parkinson, esta alteración en la función mitocondrial es un factor contribuyente clave a la patogénesis de la enfermedad. La deficiencia energética y el estrés oxidativo resultantes de la disfunción mitocondrial son factores críticos en la degeneración neuronal observada en la EP.^1,2,4

A continuación, se detallan los avances más destacados el entendimiento de las alteraciones de la homeostasis mitocondrial y el papel del PINK1:

Avances recientes en el uso de CRISPR para investigar el papel de PINK1:

Nuevos estudios han utilizado la tecnología CRISPR para analizar en profundidad los mecanismos genéticos y mitocondriales en modelos celulares y animales de la enfermedad de Parkinson. Esta tecnología ha permitido identificar redes de transcripción que influyen en la toxicidad de α-sinucleína, un marcador patológico clave de la enfermedad.⁵

Activación farmacológica de PINK1:

Investigaciones recientes han identificado el compuesto MTK458 como un potente activador de PINK1, que ayuda a estabilizar la función mitocondrial y facilita la eliminación de la acumulación de α-sinucleína en modelos preclínicos de la enfermedad. Este descubrimiento sugiere que la activación farmacológica de PINK1 podría representar una estrategia terapéutica prometedora para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, abordando uno de los mecanismos subyacentes de la enfermedad mediante la mejora de la calidad mitocondrial y la reducción de los daños celulares.⁶

Mutaciones en PINK1 y PRKN:

Estudios en neuronas dopaminérgicas derivadas de pacientes con mutaciones en PINK1 y PRKN han demostrado que estas alteraciones genéticas producen cambios significativos en la actividad sináptica y en la regulación de la matriz extracelular (ECM). Estas mutaciones no solo afectan la función mitocondrial, sino que también influyen en la estructura y función de las sinapsis, lo que podría tener un impacto directo en los mecanismos de neurodegeneración observados en el Parkinson. Estos hallazgos sugieren una interacción compleja entre las mutaciones de PINK1 y PRKN que impulsa diferentes vías patológicas en la enfermedad.⁷

Mantenimiento de la función mitocondrial por PINK1:

PINK1 desempeña un rol esencial en el mantenimiento de la fosforilación oxidativa y la producción de ATP. La disfunción de PINK1 resulta en una reducción de la eficiencia en la cadena de transporte de electrones y un aumento del estrés oxidativo, contribuyendo a la neurodegeneración en el Parkinson. Este deterioro de la función mitocondrial confirma que las alteraciones en la homeostasis energética de las células juegan un papel fundamental en la patogénesis de la enfermedad.^1,4

Relevancia clínica de PINK1 en la enfermedad de Parkinson:

La creciente comprensión de la función de PINK1 en la homeostasis mitocondrial y en la respuesta al estrés mitocondrial ha llevado a proponerla como un objetivo terapéutico clave. Las investigaciones en curso buscan desarrollar tratamientos que puedan restaurar o compensar la función de PINK1, con la esperanza de ralentizar o detener la progresión de la enfermedad de Parkinson. La combinación de avances en tecnología CRISPR y la identificación de compuestos activadores de PINK1 sugiere un enfoque prometedor hacia el tratamiento de esta enfermedad neurodegenerativa.^5,7​

 Con todo lo anterior, se ha establecido que el PINK1 es fundamental en la regulación de la calidad y la función de las mitocondrias, actuando en la eliminación de las mitocondrias dañadas, la respuesta al estrés mitocondrial y el mantenimiento de la producción de energía. Su disfunción puede llevar a una alteración significativa de la homeostasis mitocondrial, contribuyendo al desarrollo y progresión de la enfermedad de Parkinson. Los avances recientes, incluyendo el uso de CRISPR para investigar los mecanismos de PINK1 y el desarrollo de activadores farmacológicos como MTK458, ofrecen nuevas vías para abordar el tratamiento de esta enfermedad. Estos hallazgos subrayan la importancia de PINK1 en la fisiología mitocondrial y su relevancia como objetivo terapéutico en las enfermedades neurodegenerativas.^5,6,7

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Referencias

1. Pickrell, A. M., Youle, R. J. (2015). The roles of PINK1, parkin, and mitochondrial fidelity in Parkinson's disease. Neuron, 85(2), 257-273.
2. Barazzuol L, Giamogante F, Brini M, et al. PINK1/Parkin Mediated Mitophagy, Ca2+ Signalling, and ER-Mitochondria Contacts in Parkinson's Disease. Int J Mol Sci. 2020 Mar 5;21(5):1772.
3. Imai Y. PINK1-Parkin signaling in Parkinson's disease: Lessons from Drosophila. Neurosci Res. 2020 Oct;159:40-46.
4. Borsche M, Pereira SL, Klein C, et al. Mitochondria and Parkinson's Disease: Clinical, Molecular, and Translational Aspects. J Parkinsons Dis. 2021;11(1):45-60.
5. Mathur, R., & Seamon, M. (2024). CRISPR technology for Parkinson’s disease: Recent advancements and ongoing challenges. STEM Fellowship Journal.
6. Hertz, N., et al. (2024). Pharmacological PINK1 activation ameliorates pathology in Parkinson’s Disease models. Nature Preprints.
7. Tripathi, U., et al. (2024). Upregulated ECM genes and increased synaptic activity in Parkinson’s human DA neurons with PINK1/PRKN mutations. npj Parkinson’s Disease.