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La senescencia celular, un estado de detención del ciclo celular irreversible, juega un papel crucial en el desarrollo de la aterosclerosis, particularmente en el contexto de la dislipidemia asociada al tejido adiposo. En individuos obesos, incluso aquellos que no son ancianos, se ha observado una prevalencia aumentada de tejido adiposo senescente, sugiriendo una relación directa entre la obesidad y la aceleración de procesos senescentes. Este tejido adiposo alterado contribuye a un entorno proinflamatorio que favorece la progresión de la aterosclerosis.1,2
Además, los preadipocitos senescentes afectan adversamente la función de las células vasculares. Esta interacción es crucial, ya que la disfunción endotelial es un paso fundamental en la patogénesis de la aterosclerosis. La senescencia de estas células no solo inhibe su capacidad de diferenciación, sino que también induce la secreción de factores proinflamatorios y proaterogénicos, exacerbando el daño vascular.3,4
Por último, la exposición a lípidos ricos en triglicéridos induce la senescencia en las células madre mesenquimales derivadas del tejido adiposo (AMSC). Este fenómeno resalta la importancia de los perfiles lipídicos en la regulación de la senescencia celular. Los lípidos no solo actúan como factores de riesgo para la aterosclerosis por su papel en la formación de placas, sino también a través de su influencia en la senescencia celular, lo que proporciona una nueva perspectiva en la comprensión de la patogénesis de la aterosclerosis.5,6
En el campo de la aterosclerosis, la senescencia celular se ha identificado como un factor clave en la patogénesis de la enfermedad. La investigación en este ámbito se ha centrado en identificar estrategias terapéuticas que puedan mitigar o revertir los efectos de la senescencia celular. Los geroprotectores (tabla 1) emergen como una clase prometedora de compuestos con potencial para combatir la senescencia celular y, por ende, la aterosclerosis. Estos agentes actúan a través de diversos mecanismos, incluyendo la reducción del estrés oxidativo, la mejora de la reparación del ADN y la modulación de las vías inflamatorias.7,8
Tabla 1. Efectos de los geroprotectores en la senescencia celular
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Geroprotector |
Efecto en la Senescencia Celular |
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Metformina |
Modulador de la senescencia. Activa la AMPK, inhibe la vía mTOR y reduce el estrés oxidativo. No elimina las células senescentes, pero atenúa su fenotipo secretor pro-inflamatorio (SASP), disminuyendo la inflamación sistémica. |
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Rapamicina |
Inhibidor de la vía mTOR. Potente inhibidor de mTORC1, imita la restricción calórica y es un fuerte inductor de la autofagia, un proceso de limpieza que previene la acumulación de daño celular y retrasa la senescencia. |
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Resveratrol |
Activador de Sirtuinas. Activa SIRT1, ayudando a reparar el ADN, reducir el estrés oxidativo y modular la inflamación. Previene la acumulación de células senescentes y puede mejorar la función mitocondrial. |
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Senolíticos |
Eliminadores selectivos. Inducen la apoptosis (muerte celular programada) específicamente en las células senescentes. Reducen la carga de células "zombis", disminuyendo drásticamente la inflamación y mejorando la función tisular. |
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Precursores de NAD+ (NMN y NR) |
Restauradores del metabolismo energético. El Nicotinamida Mononucleótido (NMN) y el Nicotinamida Ribósido (NR) elevan los niveles de NAD+, una molécula esencial que disminuye con la edad. Esto potencia la actividad de las sirtuinas y las enzimas reparadoras de ADN (PARP), contrarrestando las causas de la senescencia. |
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Espermidina |
Inductor de la autofagia. Poliamina natural que induce potentemente la autofagia. Al mejorar el reciclaje de componentes celulares dañados, previene el estrés que conduce a la senescencia y suprime el fenotipo secretor (SASP). |
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Urolitina A |
Promotor de la mitofagia. Metabolito producido por la microbiota intestinal a partir de elagitaninos (granadas, nueces). Activa la eliminación selectiva de mitocondrias dañadas (mitofagia), reduciendo el estrés oxidativo y mejorando la salud celular. |
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Glucosamina |
Modulador metabólico y antiinflamatorio. Puede imitar una dieta baja en carbohidratos, activando la AMPK y reduciendo la inflamación. Estos efectos pueden retrasar indirectamente la progresión hacia la senescencia. |
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Curcumina |
Potente antiinflamatorio y antioxidante. El principal compuesto activo de la cúrcuma. Ejerce sus efectos geroprotectores inhibiendo vías pro-inflamatorias como la del NF-κB, uno de los principales reguladores del SASP. También activa vías antioxidantes, protegiendo a las células del daño que induce la senescencia. |
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Epigalocatequina Galato (EGCG) |
Modulador multifactorial del té verde. El principal polifenol del té verde. Posee fuertes propiedades antioxidantes y antiinflamatorias. Se ha demostrado que el EGCG puede rejuvenecer células senescentes al modular la expresión de factores de splicing, proteínas clave en el procesamiento del ARN que se alteran durante el envejecimiento. |
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Apigenina |
Inhibidor de CD38 y flavonoide protector. Presente en la manzanilla y el perejil. La apigenina protege los niveles de NAD+ al inhibir la enzima CD38, que lo degrada. Al preservar el NAD+, apoya la función de las sirtuinas y la salud mitocondrial. También posee efectos antiinflamatorios. |
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Ácido Oleanólico |
Activador de vías antioxidantes. Triterpenoide presente en aceitunas y otras plantas. Activa la vía del Nrf2, el "regulador maestro" de la respuesta antioxidante celular. Al potenciar las defensas antioxidantes endógenas, protege a las células contra el estrés oxidativo, un disparador clave de la senescencia. |
Paralelamente, se ha investigado el papel de los fármacos hipolipemiantes Tabla 2 en la modulación de la senescencia celular. Rosuvastatina, un miembro de la clase de las estatinas, es conocida por su capacidad para reducir los niveles de colesterol. Sin embargo, estudios recientes sugieren que también y similar a otros hipolipemiantes puede tener efectos beneficiosos en la senescencia celular. Estos efectos incluyen la mejora de la función endotelial, la reducción del estrés oxidativo y la modulación de vías inflamatorias, lo que podría contribuir a su efectividad en el tratamiento de la aterosclerosis, 9,10 aunque todo esto requiere más estudios.
Tabla 2. Efectos de las estatinas en la senescencia celular
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Hipolipemiante |
Efecto en la Senescencia Celular |
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Rosuvastatina |
Reduce la inflamación, mejora la función endotelial y reduce el estrés oxidativo. Es destacable por su capacidad de influir en la senescencia celular más allá de sus efectos hipolipemiantes, mejorando la longevidad y la salud vascular. |
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Atorvastatina |
Puede tener efectos antiinflamatorios y antioxidantes, similares a los de la Rosuvastatina, aunque con un perfil de eficacia que puede variar. |
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Simvastatina |
Posee potencial para reducir el estrés oxidativo, contribuyendo a una menor incidencia de senescencia celular. |
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Pravastatina |
Tiene efectos modestos en la reducción de la inflamación y del estrés oxidativo, con un impacto potencial en la senescencia celular. |
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Arroz Rojo Fermentado |
Efecto indirecto y pleiotrópico. Su activo principal, la monacolina K, reduce el colesterol. Sus propiedades antioxidantes y antiinflamatorias podrían atenuar los inductores de la senescencia de forma indirecta. |
Estos hallazgos subrayan la importancia de considerar la senescencia celular como un objetivo terapéutico en la aterosclerosis. Las estrategias que combinan geroprotectores y fármacos hipolipemiantes, como la Rosuvastatina, podrían ofrecer un enfoque integral para el tratamiento de esta enfermedad.
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Referencias
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7. Kiss T, Giles CB, Tarantini S, Yabluchanskiy A, Balasubramanian P, Gautam T, Csipo T, Nyúl-Tóth Á, Lipecz A, Szabo C, Farkas E, Wren JD, Csiszar A, Ungvari Z. Nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation promotes anti-aging miRNA expression profile in the aorta of aged mice, predicting epigenetic rejuvenation and anti-atherogenic effects. Geroscience. 2019 Aug;41(4):419-439.
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9. Chen W, Deng Z, Zhu J, Yuan L, Li S, Zhang Y, Wu J, Huang Z, Qin T, Ye W. Rosuvastatin suppresses TNF-α-induced matrix catabolism, pyroptosis and senescence via the HMGB1/NF-κB signaling pathway in nucleus pulposus cells. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2023 May 24;55(5):795-808.
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