Las lipoproteínas desempeñan un papel esencial en el transporte de lípidos a través del plasma, facilitando la distribución de colesterol y triglicéridos hacia los tejidos periféricos y el hígado (1).
Estas macromoléculas están compuestas por una estructura central lipídica rodeada de apolipoproteínas, cuya composición determina sus funciones y su impacto en la salud cardiovascular (2). La alteración en la composición y concentración de estas partículas se ha vinculado directamente con el desarrollo de enfermedades metabólicas y cardiovasculares, en especial con la aterosclerosis subclínica, condición en la que se detectan depósitos lipídicos en las arterias sin manifestaciones clínicas evidentes (3).
En el contexto de la disglucemia, definida como la alteración en la homeostasis de la glucosa que incluye tanto la prediabetes como la diabetes mellitus tipo 2, se han identificado modificaciones significativas en el perfil lipídico (4). Se ha documentado que hasta el 70% de los pacientes con diabetes tipo 2 presentan dislipidemia aterogénica, caracterizada por niveles elevados de triglicéridos, una reducción en la concentración de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y un predominio de partículas pequeñas y densas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) (5). Estas alteraciones no solo favorecen el depósito de colesterol en la pared arterial, sino que también aceleran la progresión de la aterosclerosis, aumentando el riesgo de eventos cardiovasculares hasta en un 50% en comparación con individuos normoglucémicos (6).
Las lipoproteínas se clasifican según su densidad y función metabólica en cinco grupos principales: quilomicrones, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de alta densidad (HDL) (2). Las VLDL y LDL son las principales responsables del transporte de colesterol desde el hígado hacia los tejidos, mientras que las HDL facilitan el transporte reverso del colesterol, promoviendo su eliminación hepática y reduciendo la carga aterogénica (2). Se ha demostrado que una elevación de 10 mg/dL en los niveles de LDL se asocia con un aumento del 20% en la probabilidad de presentar placas ateroscleróticas en estudios de imagen vascular, lo que refuerza su papel en la progresión de la enfermedad cardiovascular (3). En la Tabla 1, se presentan los valores óptimos y de riesgo de los principales parámetros lipídicos en la evaluación del riesgo aterogénico.
Tabla 1. Valores óptimos y de riesgo de los principales parámetros lipídicos (5)
|
Parámetro |
Valor Óptimo |
Riesgo Moderado |
Riesgo Alto |
|
LDL (mg/dL) |
< 100 |
100 - 129 |
≥ 130 |
|
HDL (mg/dL) |
> 50 (Mujeres) / > 40 (Hombres) |
40 - 49 |
< 40 |
|
Triglicéridos (mg/dL) |
< 150 |
150 - 199 |
≥ 200 |
|
ApoB (mg/dL) |
< 90 |
90 - 129 |
≥ 130 |
|
Colesterol No-HDL (mg/dL) |
< 130 |
130 - 159 |
≥ 160 |
Tabla 1A. Criterios Diagnósticos de Disglucemia y Aterosclerosis
|
Criterio |
Disglucemia Subclínica |
Aterosclerosis Subclínica |
Aterosclerosis Clínica |
|
Glucosa en ayunas |
100-125 mg/dL |
Normal o ligeramente elevada |
≥126 mg/dL (diabetes) |
|
Tolerancia a la glucosa (2h) |
140-199 mg/dL |
Normal o ligeramente elevada |
≥200 mg/dL (diabetes) |
|
Resistencia a la insulina |
Puede estar presente |
Puede estar presente |
Frecuente y más pronunciada |
|
Puntuación de calcio arterial |
0-100 |
>100 |
>400 |
|
Grosor de la íntima-media (CIMT) |
Ligeramente aumentado |
Aumentado |
Placas visibles |
|
Índice tobillo-brazo (ITB) |
Normal o levemente reducido |
0.9-0.99 |
<0.9 |
|
Presencia de placa arterial |
No visible |
Detectable con imágenes avanzadas |
Visible en estudios estándar |
|
Disfunción endotelial |
Puede estar presente |
Presente |
Presente y severa |
|
Síntomas |
Asintomático |
Leve malestar en esfuerzo |
Angina, AIT, IM, ACV |
|
Factores de riesgo |
Diabetes, obesidad, HTA, dislipidemia |
Igual que anterior |
Igual que el anterior con mayor impacto |
|
Colesterol LDL |
Puede estar elevado |
Elevado |
Elevado y perfil alterado |
|
Colesterol HDL |
Puede estar reducido |
Reducido |
Reducido |
|
Triglicéridos |
Puede estar elevado |
Elevado |
Elevado |
Las alteraciones lipídicas en la disglucemia están influenciadas por múltiples mecanismos fisiopatológicos, entre los que destacan la resistencia a la insulina, el aumento en la producción hepática de VLDL y la reducción en la actividad de la lipoproteína lipasa (6). La resistencia a la insulina promueve la síntesis hepática de triglicéridos, lo que incrementa la secreción de VLDL y, en consecuencia, el número de partículas LDL aterogénicas (7). Además, la disfunción en las HDL disminuye su capacidad antioxidante y antiinflamatoria, favoreciendo un ambiente proaterogénico que acelera la progresión de la aterosclerosis (8).
En estudios clínicos, se ha evidenciado que la prevalencia de aterosclerosis subclínica es significativamente mayor en individuos con disglucemia en comparación con la población normoglucémica (4). Evaluaciones mediante ultrasonografía carotídea han mostrado que el grosor íntima-media arterial es un 20-30% mayor en pacientes con prediabetes, mientras que en aquellos con diabetes tipo 2 el engrosamiento puede superar el 50% en comparación con sujetos sanos (6). La calcificación arterial, medida mediante la puntuación de calcio coronario, también se presenta con mayor frecuencia en individuos con alteraciones glucémicas, con un incremento de hasta 40% en la carga de calcio en comparación con individuos normoglucémicos (7). La Tabla 2 resume las alteraciones lipídicas más frecuentes en la disglucemia y su impacto en el riesgo cardiovascular.
Tabla 2. Impacto de las alteraciones lipídicas en el riesgo cardiovascular en la disglucemia (7)
|
Alteración Lipídica |
Disglucemia |
Impacto en el Riesgo Cardiovascular |
|
Triglicéridos elevados (> 200 mg/dL) |
60 - 70% |
Incremento en la inflamación y oxidación lipídica |
|
LDL pequeñas y densas |
50 - 60% |
Mayor retención en la pared arterial |
|
Reducción de HDL (< 40 mg/dL) |
40 - 50% |
Disminución de la capacidad antioxidante |
|
Aumento de ApoB (> 130 mg/dL) |
50 - 65% |
Incremento en el número de partículas aterogénicas |
El impacto clínico de estas alteraciones ha llevado al desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas no solo a la reducción del colesterol LDL, sino también a la optimización del perfil lipídico global en pacientes con disglucemia (9). Se ha establecido que una reducción del colesterol LDL en al menos un 50% mediante el uso de estatinas se traduce en una disminución del 45% en la incidencia de eventos cardiovasculares mayores en esta población (9). Sin embargo, la persistencia de dislipidemia residual ha impulsado la incorporación de nuevas estrategias terapéuticas, como el uso de inhibidores de PCSK9 y fibratos, los cuales han demostrado reducir en un 30-40% la progresión de la aterosclerosis en pacientes con diabetes tipo 2 (10).
La relación entre lipoproteínas, disglucemia y aterosclerosis subclínica subraya la necesidad de una evaluación integral del riesgo cardiovascular en estos pacientes. La identificación precoz de alteraciones lipídicas permite implementar estrategias terapéuticas personalizadas para reducir la carga aterosclerótica y prevenir la progresión de la enfermedad cardiovascular. Con los avances en la modulación del perfil lipídico y la optimización de biomarcadores como ApoB y el colesterol no-HDL, se abren nuevas perspectivas para mejorar el pronóstico cardiovascular en individuos con disglucemia (9,10).
La progresión de la aterosclerosis subclínica en individuos con disglucemia está determinada por la interacción de múltiples factores lipídicos y metabólicos que favorecen la disfunción endotelial y la inflamación vascular (4). Se ha evidenciado que el 50% de los pacientes con diabetes tipo 2 presentan engrosamiento de la íntima-media carotídea, mientras que hasta un 40% tienen calcificación coronaria detectable mediante tomografía computarizada (5). Estas alteraciones estructurales son manifestaciones tempranas de la aterosclerosis y se correlacionan con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares mayores, incluso en ausencia de síntomas clínicos (6).
El impacto del perfil lipídico en la progresión de la aterosclerosis ha sido ampliamente documentado en estudios epidemiológicos y de imagen avanzada (7). Se ha determinado que un nivel de LDL superior a 130 mg/dL se asocia con un incremento del 50% en el riesgo de infarto de miocardio, mientras que concentraciones elevadas de triglicéridos (> 200 mg/dL) aumentan el riesgo cardiovascular en un 40% (8). Adicionalmente, la presencia de niveles elevados de apolipoproteína B (ApoB) (> 130 mg/dL) se ha identificado como un predictor más preciso del riesgo aterosclerótico, con un aumento del 55% en la probabilidad de desarrollar placas obstructivas (9). En la Tabla 3, se presentan los principales factores lipídicos y su impacto en la progresión de la aterosclerosis subclínica.
Tabla 3. Impacto del perfil lipídico en la progresión de la aterosclerosis (8)
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Parámetro |
Umbral de Riesgo |
Incremento del Riesgo de Aterosclerosis (%) |
|
LDL (mg/dL) |
> 130 |
50% |
|
Triglicéridos (mg/dL) |
> 200 |
40% |
|
ApoB (mg/dL) |
> 130 |
55% |
|
HDL (mg/dL) |
< 40 |
30% |
El mecanismo mediante el cual las alteraciones lipídicas contribuyen a la aterosclerosis se basa en la retención de partículas LDL oxidadas en la pared arterial, lo que desencadena una respuesta inflamatoria crónica y la proliferación de células musculares lisas en la íntima arterial (7). Este proceso, sumado a la disfunción endotelial inducida por la hiperglucemia, genera un ambiente altamente proaterogénico que favorece la progresión de las placas ateroscleróticas (9).
La relación entre lipoproteínas y disglucemia en la aterosclerosis ha llevado al desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas a reducir la carga aterogénica y mejorar la estabilidad de las placas (10). Se ha establecido que la reducción de los niveles de ApoB mediante estatinas e inhibidores de PCSK9 reduce la progresión de la aterosclerosis en un 35-40%, mientras que la optimización del perfil lipídico con fibratos y ácidos grasos omega-3 disminuye la inflamación vascular y mejora la funcionalidad de las HDL en un 30% (10). En la Tabla 4, se presentan las estrategias terapéuticas y su impacto en la modulación del perfil lipídico.
Tabla 4. Estrategias Terapéuticas para la Optimización del Perfil Lipídico y Reducción del Riesgo Cardiovascular (10, 11)
|
Terapia |
Efecto Principal |
Reducción del Riesgo Relativo (RRR) (%) |
Riesgo Relativo (RR) (%) |
Eventos Reducidos (%) |
|
Estatinas |
Disminución de LDL-C |
40 - 50% |
0.60 |
12% mortalidad total, 19% causa coronaria, 26% infarto no fatal |
|
Inhibidores de PCSK9 |
Reducción de ApoB |
35 - 40% |
0.65 |
24% revascularización, 19% ACV isquémico |
|
Fibratos |
Disminución de triglicéridos |
25 - 30% |
0.70 |
Reducción en eventos coronarios, especialmente en hipertrigliceridemia |
|
Omega-3 |
Mejora de la funcionalidad de HDL |
30% |
0.70 |
Disminución de riesgo cardiovascular global |
Dado el papel crucial del perfil lipídico en la aterosclerosis, el enfoque terapéutico debe dirigirse no solo a la reducción del colesterol LDL, sino también a la optimización de biomarcadores emergentes como ApoB y el colesterol no-HDL (9). Estudios recientes han demostrado que la reducción intensiva del colesterol no-HDL con terapias combinadas puede disminuir la progresión de la aterosclerosis en un 50%, reforzando la importancia de una intervención personalizada en estos pacientes (10). Además de la terapia farmacológica, la modificación del estilo de vida juega un papel clave en la prevención de la progresión de la aterosclerosis subclínica. La actividad física regular ha demostrado reducir los triglicéridos en un 15-20% y mejorar la funcionalidad de las HDL en un 10-15%, mientras que una dieta rica en ácidos grasos insaturados se ha asociado con una reducción del 20% en la inflamación vascular (9). En la Tabla 5, se resumen las intervenciones farmacológicas, su impacto en los biomarcadores lipídicos y en el riesgo cardiovascular (CV).
Tabla 5. Medicamentos Hipolipemiantes y sus Efectos sobre Lípidos y Riesgo Cardiovascular
|
Medicamento |
Reducción promedio de LDL-C |
Reducción promedio de TG |
Reducción de riesgo CV (eventos mayores) |
Referencias |
|
Atorvastatina (ej. alta intensidad, 80 mg) |
~50% ↓ LDL-C |
~20% ↓ TG (dependiendo de nivel basal) |
Disminuye eventos CV ~20–30% (p.ej., 44% ↓ en Rosuvastatina 20 mg vs placebo) |
N. Engl. J. Med., 2008, 359(21). |
|
Rosuvastatina (ej. 20 mg) |
~55–60% ↓ LDL-C |
~25% ↓ TG |
Reduce eventos CV en ~44% en prevención primaria (JUPITER) |
N. Engl. J. Med., 2008, 359(21). |
|
Ezetimibe 10 mg |
~15–20% ↓ LDL-C |
~5–10% ↓ TG |
Reduce modestamente eventos CV (RRR ≈6–7%; 2% reducción absoluta en 7 años en IMPROVE-IT) |
N. Engl. J. Med., 2015, 372(25); J. Intern. Med., 2009, 265(5). |
|
Rosuvastatina + Ezetimibe (10/20 mg) |
~65% ↓ LDL-C |
~30% ↓ TG |
Reducción adicional en eventos CV en pacientes de alto riesgo vs monoterapia |
Eur. Heart J., 2019, 40(50). |
|
Alirocumab (inhibidor PCSK9) 75–150 mg sc/14d |
~50–60% ↓ LDL-C (con estatina de base) |
~15% ↓ TG (moderado) |
Reduce eventos CV mayores ~15% (en pacientes post-SCA en 2.8 años) |
N. Engl. J. Med., 2018, 379(22). |
|
Evolocumab (inhibidor PCSK9) 140 mg sc/14d |
~59% ↓ LDL-C |
~10% ↓ TG (moderado) |
Reduce eventos CV mayores ~15% (RR 0.85 en 2.2 años) |
N. Engl. J. Med., 2017, 376(18). |
|
Fenofibrato 160–200 mg |
~10% ↓ LDL-C |
~30–50% ↓ TG |
Reduce eventos CV ~10% (especialmente si TG alto/HDL bajo) |
Lancet, 2010, 375(9729); JAMA, 1988, 260(5). |
La interacción entre la disglucemia, el perfil lipídico y la aterosclerosis subclínica resalta la importancia de una evaluación detallada y una intervención temprana en estos pacientes. Como se muestra en la siguiente gráfica, las alteraciones lipídicas más relevantes en la disglucemia tienen un impacto significativo en el riesgo cardiovascular, lo que justifica la necesidad de estrategias terapéuticas dirigidas a modular estos factores y prevenir la progresión de la enfermedad.
Gráfica 1.
Gráfica 1A. Progresión de la aterogénesis a lo largo de la vida
La gráfica 1A muestra la progresión de la aterogénesis a lo largo de la vida y cómo las intervenciones con estatinas e inhibidores de PCSK9 pueden ralentizarla. Se resalta la importancia de iniciar el tratamiento en etapas tempranas para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares. A medida que avanza la edad, la intensidad del tratamiento debe ajustarse según el riesgo individual. Además, se destaca que mantener niveles bajos de LDL-C a lo largo del tiempo se asocia con una reducción significativa en la incidencia de eventos ateroscleróticos.
Además, la evidencia respalda la implementación de terapias combinadas que aborden tanto la reducción del colesterol LDL como la optimización de otros biomarcadores lipídicos clave. En este sentido, la integración de estatinas, inhibidores de PCSK9 y fibratos en el esquema terapéutico, junto con modificaciones en el estilo de vida, representa la estrategia más efectiva para disminuir la carga aterosclerótica y mejorar el pronóstico cardiovascular en pacientes con disglucemia y alto riesgo aterogénico (10). Por otro lado, según la evidencia, las dosis altas de omega-3 (>2 g/día) pueden reducir significativamente los niveles de triglicéridos, mientras que dosis más bajas (≈1 g/día) no han demostrado beneficios cardiovasculares claros. En particular, el uso de icosapent etílico (4 g/día) en pacientes con hipertrigliceridemia en tratamiento con estatinas ha mostrado una reducción significativa del riesgo de eventos cardiovasculares (HR 0,75 en 4,9 años de seguimiento, Estudio REDUCE-IT), lo que respalda su uso en poblaciones de alto riesgo (12).
El manejo integral del riesgo cardiovascular en pacientes con disglucemia requiere un enfoque multidimensional que combine terapias farmacológicas y cambios en el estilo de vida para optimizar el perfil lipídico y reducir la progresión de la aterosclerosis subclínica (9). Se ha demostrado que las estrategias dirigidas a la reducción del colesterol LDL, como el uso de estatinas e inhibidores de PCSK9, logran una disminución del riesgo cardiovascular de hasta un 45% y 40%, respectivamente, mientras que intervenciones complementarias como los fibratos y ácidos grasos omega-3 pueden contribuir con reducciones adicionales del 30-25% (10).
El impacto de las modificaciones en el estilo de vida, aunque menor en comparación con las terapias farmacológicas, sigue siendo fundamental en la prevención de la enfermedad cardiovascular. Estudios han mostrado que la actividad física regular puede reducir los triglicéridos en un 15-20% y mejorar los niveles de HDL en un 10-15%, mientras que una dieta balanceada con predominio de grasas insaturadas se asocia con una reducción del 20% en la inflamación vascular y el riesgo aterosclerótico (9). La siguiente gráfica muestra la eficacia comparativa de diferentes estrategias terapéuticas en la reducción del riesgo cardiovascular.
Gráfica 2.
Referencias de la gráfica: 1. Baigent et al., 2005. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. The Lancet. Disponible en https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(05)67394-1/fulltext 2. Sabatine et al., 2017. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. New England Journal of Medicine. Disponible en: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1615664 3. Keech et al., 2005. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. The Lancet. Disponible en: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(05)67667-2/abstract 4. Bhatt et al., 2019. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. New England Journal of Medicine. Disponible en: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1812792 5. Nocon et al., 2008. Association of physical activity with all-cause and cardiovascular mortality: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Cardiovascular Prevention & Rehabilitation. Disponible en: https://academic.oup.com/eurjpc/article-abstract/15/3/239/5933086?redirectedFrom=fulltext
El análisis de estas estrategias sugiere que la combinación de terapias farmacológicas y cambios en el estilo de vida es la mejor estrategia para optimizar el control lipídico y reducir la progresión de la aterosclerosis. Los estudios han demostrado que la combinación de estatinas con inhibidores de PCSK9 puede lograr reducciones del colesterol LDL superiores al 70%, mientras que el uso de fibratos en pacientes con dislipidemia aterogénica mejora la depuración de triglicéridos y reduce la inflamación vascular en un 25-30% (10).
El abordaje de la aterosclerosis subclínica en pacientes con disglucemia debe incluir la evaluación de biomarcadores emergentes como la apolipoproteína B y el colesterol no-HDL, los cuales han demostrado ser predictores más precisos del riesgo cardiovascular en comparación con el colesterol LDL tradicional (10). La reducción intensiva de estos biomarcadores mediante estrategias personalizadas puede disminuir la incidencia de eventos cardiovasculares en más del 50%, destacando la importancia de una evaluación detallada y un tratamiento dirigido a la modulación del perfil lipídico global (10).
Los hallazgos recientes refuerzan la necesidad de intervenciones tempranas en pacientes con disglucemia, dada la alta prevalencia de aterosclerosis subclínica en esta población. La detección precoz de alteraciones en el perfil lipídico, junto con estrategias terapéuticas eficaces, permite reducir significativamente la carga aterosclerótica y mejorar el pronóstico cardiovascular a largo plazo (10). La evidencia actual sugiere que la personalización del tratamiento en función del perfil de riesgo de cada paciente es clave para maximizar los beneficios y minimizar las complicaciones asociadas a la disglucemia y la aterosclerosis subclínica (10).
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Referencias
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