Redefiniendo el riesgo cardiovascular con la ApoB en el paciente cardiometabólico ¿la ApoB, debe ser una diana terapéutica?

Hasta el 50% de los eventos coronarios ocurren en pacientes que ya tienen su LDL-C 'en meta'. 

Esta brecha diagnóstica inaceptable nos está revelando una realidad clínica: en plena epidemia de obesidad, diabetes, síndrome cardio-reno-metabólico  y enfermedad hepática (MASLD), medir únicamente la masa de colesterol nos deja ciegos frente al verdadero riesgo residual. Contar el número exacto de partículas aterogénicas que tapan las arterias mediante la ApoB, lo que puede ser una alternativa en cierto grupo de pacientes. (1, 2) (Ver figura 1)

Figura 1: Paciente A con c-LDL  90mg/dL de moléculas grandes. Paciente B con c-LDL  90mg/dL y moléculas pequeñas con mayor riesgo cardiometabólico

La insuficiencia del LDL-C para capturar la carga total de partículas aterogénicas es particularmente crítica en el contexto de la epidemia actual de obesidad, diabetes tipo 2 y enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD), donde la composición lipídica de las partículas varía drásticamente (1, 3). La apolipoproteína B (ApoB) emerge no solo como un marcador complementario, sino como una medida directa y superior del número total de lipoproteínas aterogénicas (VLDL, IDL y LDL), dado que cada una de estas partículas contiene exactamente una molécula de ApoB (1, 4). Esta estequiometría de 1:1 permite que la ApoB proporcione una cuantificación precisa del potencial aterogénico del plasma, independientemente del contenido de colesterol, que es altamente volátil según el estado metabólico del paciente (1, 2).

La arquitectura fisiopatológica de la aterogénesis se fundamenta en la retención de lipoproteínas que contienen ApoB en la matriz subendotelial, un proceso donde el número de partículas —y no la masa de colesterol transportada— dicta la velocidad de formación de la placa (1, 5). En pacientes con síndrome metabólico, se observa frecuentemente un fenotipo de "discordancia", caracterizado por niveles de LDL-C aparentemente normales o bajos, pero con un recuento elevado de partículas LDL pequeñas y densas (sdLDL), lo que resulta en una ApoB patológicamente alta (1, 3). Como se analiza en la Gráfica 1 la prevalencia de este fenómeno alcanza hasta al 40% de los sujetos con triglicéridos elevados, donde el LDL-C infraestima sistemáticamente el riesgo de eventos cardiovasculares mayores (MACE) (2, 6). Esta infraestimación es un factor determinante en la progresión de patologías sistémicas, incluyendo el daño microvascular y la fragilidad funcional en adultos mayores, procesos vinculados estrechamente a la disfunción metabólica "corriente arriba" (2, 7).

La superioridad predictiva de la ApoB ha sido respaldada por estudios de aleatorización mendeliana, que demuestran que el riesgo de cardiopatía isquémica es proporcional a la concentración de partículas que contienen ApoB, más que al colesterol que contienen (1, 4). Esta evidencia sugiere que los objetivos terapéuticos actuales basados exclusivamente en el LDL-C podrían estar dejando desprotegidos a los pacientes de más alto riesgo, especialmente aquellos en prevención secundaria (1, 5). Las guías internacionales más recientes han comenzado a elevar el estatus de la ApoB; por ejemplo, la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) ya recomienda su medición para la estratificación del riesgo en pacientes con diabetes, obesidad o hipertrigliceridemia (5, 6). Sin embargo, el debate actual se centra en si la ApoB debe ser adoptada como el objetivo terapéutico primario universal, desplazando al LDL-C debido a su mayor precisión diagnóstica y su menor variabilidad analítica en comparación con el cálculo del LDL mediante la fórmula de Friedewald (1, 2).

Desde una perspectiva clínica, la integración de la ApoB permite una personalización más profunda del tratamiento hipolipemiante (1, 5). En pacientes que ya reciben estatinas de alta intensidad, el LDL-C a menudo se reduce de manera más pronunciada que la ApoB, dejando un número significativo de partículas aterogénicas circulantes que mantienen activo el proceso de aterosclerosis (2, 6). En este escenario, alcanzar objetivos estrictos de ApoB (< 65 mg/dl en muy alto riesgo) requiere a menudo el uso de terapias combinadas con ezetimiba, ácido bempedoico o inhibidores de PCSK9 (2, 5). Asimismo, la comprensión de que el metabolismo lipídico y la inflamación crónica de bajo grado son motores compartidos de enfermedades como el Alzheimer y la aterosclerosis refuerza la necesidad de marcadores que reflejen con exactitud la homeostasis inmunometabólica sistémica (3, 4).

La relevancia de la ApoB se extiende al manejo del paciente con MASLD, donde la lipotoxicidad hepática y la secreción aumentada de VLDL ricas en triglicéridos complican la interpretación del perfil lipídico convencional (2, 3). La MASLD actúa como una "fábrica" de partículas aterogénicas, y la ApoB proporciona la señal más clara de la vulnerabilidad vascular en estos sujetos, incluso cuando el colesterol total parece controlado (2, 7). Investigaciones traslacionales indican que la mitigación del estrés oxidativo mitocondrial puede mejorar la función metabólica, pero la protección vascular definitiva solo se alcanza mediante la reducción efectiva de la masa de partículas que contienen ApoB en el endotelio (1, 7). Por tanto, la transición hacia un modelo centrado en la ApoB representa un avance hacia la medicina de precisión, permitiendo identificar el riesgo residual "invisible" para el LDL-C (1, 2).

•  Cambio de paradigma fisiopatológico: Es importante  transitar hacia la cuantificación exacta del "número" de partículas aterogénicas (ApoB), recordando que el número de partículas es el verdadero motor de la retención subendotelial y formación de placa. 
•  Identificación sistemática de la discordancia: En la práctica diaria, el LDL-C infraestima sistemáticamente el riesgo en pacientes con síndrome cardiometabólico, hipertrigliceridemia o MASLD (hasta en un 40% de los casos). La medición de ApoB no es opcional en estos fenotipos; es una necesidad diagnóstica para revelar el riesgo "invisible". (1, 5, 6).
•  Guía para la intensificación terapéutica: El LDL-C es un marcador necesario pero insuficiente. Adoptar metas estrictas de ApoB (como < 65 mg/dl en muy alto riesgo) debe ser el verdadero gatillo clínico para indicar terapias combinadas de estatinas con ezetimiba, o ácido bempedoico o inhibidores de PCSK9. (1, 2).

Solo mediante la adopción de la ApoB como diana terapéutica central será posible mitigar de manera efectiva la carga de enfermedad cardiovascular y mejorar la longevidad saludable de nuestros pacientes (2, 7).

Referencias